Co je to glioblastom – a proč je tak těžké ho léčit?

Nejzávažnější nádor mozku

Glioblastom, dříve známý jako glioblastoma multiforme (GBM), je nejběžnější a nejagresivnější zhoubný nádor mozku u dospělých. Vzniká z hvězdicovitých gliových buněk zvaných astrocyty, které normálně podporují a chrání neurony. Když se tyto buňky zvrhnou, vytvoří nádor IV. stupně – nejvyšší a nejnebezpečnější klasifikaci v systému hodnocení nádorů mozku Světové zdravotnické organizace.

Každý rok je přibližně 12 000 lidem jen ve Spojených státech diagnostikován glioblastom. Medián přežití je přibližně 15 měsíců při standardní léčbě a pětileté přežití se pohybuje kolem pouhých 5 %. Mezi významné osobnosti, které s touto nemocí bojovaly, patří americký senátor John McCain a Beau Biden, syn prezidenta Joea Bidena.

Jak glioblastom roste

To, co činí GBM tak smrtelným, začíná na buněčné úrovni. Nádor je mimořádně heterogenní – jediná hmota může obsahovat několik geneticky odlišných populací rakovinných buněk, z nichž každá reaguje na léčbu jinak. Tato vestavěná diverzita znamená, že terapie, která zabije jednu subpopulaci, může nechat jinou nedotčenou.

Buňky GBM také rychle rostou a rekrutují husté sítě krevních cév, aby se živily procesem zvaným angiogeneze. Nejdůležitější je, že nádor vysílá prstovité výběžky hluboko do okolní zdravé mozkové tkáně. Tyto invazivní úponky činí kompletní chirurgické odstranění prakticky nemožným – bez ohledu na to, jak přesný je chirurg, mikroskopické rakovinné buňky téměř vždy zůstanou pozadu a zasévají recidivu.

Problém hematoencefalické bariéry

Mozek je chráněn hematoencefalickou bariérou (HEB), těsně uzavřenou sítí endoteliálních buněk, která blokuje přibližně 98 % nízkomolekulárních léčiv a téměř všechny velké biologické terapie – včetně monoklonálních protilátek – ve vstupu do mozkové tkáně. U zdravých lidí je to životně důležitá obrana. Pro pacienty s glioblastomem je to terapeutická noční můra.

Zatímco nádor částečně narušuje bariéru ve svém jádru, narušení je nerovnoměrné a nedostatečné. Ještě horší je, že infiltrující rakovinné buňky na okrajích nádoru sedí za neporušenou HEB, chráněny před chemoterapií. Tyto přežívající buňky jsou tím, co pohání téměř nevyhnutelnou smrtelnou recidivu, podle výzkumu publikovaného v Nature Reviews Cancer.

Mikroprostředí, které se brání

GBM nejen roste – aktivně reprogramuje své okolí. Nádorové mikroprostředí je komplexní ekosystém imunitních buněk, astrocytů a dalších mozkových buněk, které glioblastom unáší, aby podpořil své vlastní přežití. Rakovinné buňky vylučují signály, které potlačují imunitní odpověď, v podstatě říkají obraně těla, aby se stáhla.

Nedávný výzkum z McMaster University a SickKids odhalil, že dokonce i oligodendrocyty – buňky normálně zodpovědné za izolaci nervových vláken – mohou změnit role a aktivně pohánět růst nádoru. Když vědci zablokovali tuto komunikační cestu v laboratorních modelech, růst nádoru se dramaticky zpomalil.

Standardní léčba a její limity

Současný standard péče, z velké části nezměněný po dvě desetiletí, se řídí třístupňovým protokolem známým jako Stuppův režim: maximální bezpečné chirurgické odstranění, následované radiační terapií v kombinaci s chemoterapeutickým lékem temozolomidem. I když tento přístup prodlužuje přežití, není léčebný.

Novějším přírůstkem jsou Tumor Treating Fields (TTFields), které dodávají do místa nádoru nízko-intenzivní elektrická pole prostřednictvím nositelného zařízení. Studie USC zjistila, že kombinace TTFields s imunoterapií a chemoterapií byla spojena se 70% zvýšením celkového přežití a rozsáhlá studie fáze 3 nyní probíhá na 28 místech v USA, Evropě a Izraeli.

Kam směřuje výzkum

Vědci postupují na několika frontách. Imunoterapie – včetně inhibitorů kontrolních bodů, terapie CAR-T buňkami a rakovinných vakcín – si klade za cíl přeškolit imunitní systém, aby rozpoznal a napadl buňky GBM. Vakcína z dendritických buněk DCVax-L prokázala slibné výsledky fáze III, které prodloužily medián přežití na více než 19 měsíců u nově diagnostikovaných pacientů.

Objevují se také přístupy genové terapie. Výzkumníci na University of Edinburgh vyvinuli virový vektor, který dodává instrukce k současnému zabíjení rakovinných buněk a aktivaci imunitního systému, přičemž probíhají první testy na lidech.

Glioblastom zůstává jednou z nejobtížnějších výzev medicíny. Ale jak vědci dekódují komplexní biologii nádoru – od jeho uneseného mikroprostředí po hematoencefalickou bariéru, která ho chrání – každý objev odlamuje kousek z nemoci, která po desetiletí odolávala konvenčním přístupům.