Glioblastoma – czym jest i dlaczego tak trudno je leczyć?

Najbardziej śmiertelny guz mózgu

Glioblastoma, wcześniej znany jako glejak wielopostaciowy (GBM), jest najczęstszym i najbardziej agresywnym nowotworowym guzem mózgu u dorosłych. Powstaje z gwiaździstych komórek glejowych zwanych astrocytami, które normalnie wspierają i chronią neurony. Kiedy te komórki stają się złośliwe, tworzą guz IV stopnia – najwyższą i najniebezpieczniejszą klasyfikację w systemie stopniowania guzów mózgu Światowej Organizacji Zdrowia.

Każdego roku w samych Stanach Zjednoczonych około 12 000 osób otrzymuje diagnozę glioblastomy. Mediana przeżycia wynosi około 15 miesięcy przy standardowym leczeniu, a pięcioletni wskaźnik przeżycia utrzymuje się na poziomie zaledwie 5%. Wśród znanych osób, które walczyły z tą chorobą, są senator USA John McCain i Beau Biden, syn prezydenta Joe Bidena.

Jak rozwija się glioblastoma

To, co czyni GBM tak śmiertelnym, zaczyna się na poziomie komórkowym. Guz jest niezwykle heterogeniczny – pojedyncza masa może zawierać wiele genetycznie odmiennych populacji komórek nowotworowych, z których każda reaguje inaczej na leczenie. Ta wbudowana różnorodność oznacza, że terapia, która zabija jedną subpopulację, może pozostawić inną nietkniętą.

Komórki GBM również szybko rosną i rekrutują gęste sieci naczyń krwionośnych, aby się odżywiać poprzez proces zwany angiogenezą. Co najważniejsze, guz wysyła palczaste wypustki głęboko w otaczającą zdrową tkankę mózgową. Te inwazyjne odnogi sprawiają, że całkowite chirurgiczne usunięcie jest praktycznie niemożliwe – bez względu na to, jak precyzyjny jest chirurg, mikroskopijne komórki nowotworowe prawie zawsze pozostają, zasiewając nawrót.

Problem bariery krew-mózg

Mózg jest chroniony przez barierę krew-mózg (BBB), szczelnie zamkniętą sieć komórek śródbłonka, która blokuje dostęp do tkanki mózgowej około 98% leków drobnocząsteczkowych i prawie wszystkich dużych terapii biologicznych – w tym przeciwciał monoklonalnych. U zdrowych osób jest to istotna obrona. Dla pacjentów z glioblastomą jest to terapeutyczny koszmar.

Chociaż guz częściowo zakłóca barierę w swoim rdzeniu, zakłócenie to jest nierównomierne i niewystarczające. Co gorsza, naciekające komórki nowotworowe na obrzeżach guza znajdują się za nienaruszoną BBB, chronione przed chemioterapią. Te ocalałe komórki są tym, co napędza niemal nieunikniony śmiertelny nawrót, zgodnie z badaniami opublikowanymi w Nature Reviews Cancer.

Mikrośrodowisko, które się broni

GBM nie tylko rośnie – aktywnie przeprogramowuje swoje otoczenie. Mikrośrodowisko guza to złożony ekosystem komórek odpornościowych, astrocytów i innych komórek rezydujących w mózgu, które glioblastoma wykorzystuje do promowania własnego przetrwania. Komórki nowotworowe wydzielają sygnały, które tłumią odpowiedź immunologiczną, zasadniczo nakazując obronie organizmu wycofanie się.

Ostatnie badania z McMaster University i SickKids ujawniły, że nawet oligodendrocyty – komórki normalnie odpowiedzialne za izolowanie włókien nerwowych – mogą zmienić role i aktywnie napędzać wzrost guza. Kiedy naukowcy zablokowali ten szlak komunikacyjny w modelach laboratoryjnych, wzrost guza dramatycznie spowolnił.

Standardowe leczenie i jego ograniczenia

Obecny standard opieki, w dużej mierze niezmieniony od dwóch dekad, opiera się na trzyetapowym protokole znanym jako schemat Stuppa: maksymalne bezpieczne usunięcie chirurgiczne, a następnie radioterapia w połączeniu z lekiem chemioterapeutycznym temozolomidem. Chociaż to podejście wydłuża przeżycie, nie jest wyleczeniem.

Nowszym dodatkiem są Pola Leczenia Guza (TTFields), które dostarczają do miejsca guza pola elektryczne o niskiej intensywności za pomocą urządzenia do noszenia. Badanie USC wykazało, że połączenie TTFields z immunoterapią i chemioterapią wiązało się z 70% wzrostem ogólnego przeżycia, a duże badanie fazy 3 jest obecnie w toku w 28 ośrodkach w USA, Europie i Izraelu.

Dokąd zmierzają badania

Naukowcy prowadzą badania na wielu frontach. Immunoterapia – w tym inhibitory punktów kontrolnych, terapia komórkami CAR-T i szczepionki przeciwnowotworowe – ma na celu przeszkolenie układu odpornościowego, aby rozpoznawał i atakował komórki GBM. Szczepionka z komórek dendrytycznych DCVax-L wykazała obiecujące wyniki fazy III, wydłużając medianę przeżycia do ponad 19 miesięcy u nowo zdiagnozowanych pacjentów.

Pojawiają się również podejścia terapii genowej. Naukowcy z University of Edinburgh opracowali wektor wirusowy, który dostarcza instrukcje, aby jednocześnie zabijać komórki nowotworowe i aktywować układ odpornościowy, a pierwsze badania na ludziach są w toku.

Glioblastoma pozostaje jednym z najtrudniejszych wyzwań medycyny. Ale gdy naukowcy dekodują złożoną biologię guza – od jego porwanego mikrośrodowiska po barierę krew-mózg, która go chroni – każde odkrycie podważa chorobę, która opierała się konwencjonalnym podejściom przez dziesięciolecia.