Glioblastom: Warum ist diese Krebsart so schwer zu behandeln?

Der tödlichste Hirntumor

Das Glioblastom, früher als Glioblastoma multiforme (GBM) bekannt, ist der häufigste und aggressivste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen. Es entsteht aus sternförmigen Gliazellen, den sogenannten Astrozyten, die normalerweise Neuronen unterstützen und schützen. Wenn diese Zellen bösartig werden, bilden sie einen Tumor des Grades IV – die höchste und gefährlichste Klassifizierung im Bewertungssystem der Weltgesundheitsorganisation für Hirntumoren.

Jedes Jahr erhalten allein in den Vereinigten Staaten etwa 12.000 Menschen die Diagnose Glioblastom. Die mediane Überlebenszeit beträgt mit Standardbehandlung etwa 15 Monate, und die Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt bei nur etwa 5 %. Zu den prominenten Persönlichkeiten, die gegen die Krankheit gekämpft haben, gehören US-Senator John McCain und Beau Biden, Sohn von Präsident Joe Biden.

Wie das Glioblastom wächst

Was das GBM so tödlich macht, beginnt auf zellulärer Ebene. Der Tumor ist außerordentlich heterogen – eine einzelne Masse kann mehrere genetisch unterschiedliche Populationen von Krebszellen enthalten, von denen jede anders auf die Behandlung anspricht. Diese eingebaute Vielfalt bedeutet, dass eine Therapie, die eine Subpopulation abtötet, eine andere unberührt lassen kann.

GBM-Zellen wachsen auch schnell und rekrutieren dichte Netzwerke von Blutgefäßen, um sich durch einen Prozess namens Angiogenese zu ernähren. Am wichtigsten ist, dass der Tumor fingerartige Ausläufer tief in das umgebende gesunde Hirngewebe sendet. Diese invasiven Ranken machen eine vollständige chirurgische Entfernung praktisch unmöglich – egal wie präzise der Chirurg ist, mikroskopisch kleine Krebszellen bleiben fast immer zurück und verursachen ein Rezidiv.

Das Problem der Blut-Hirn-Schranke

Das Gehirn wird durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) geschützt, ein dichtes Netzwerk von Endothelzellen, das etwa 98 % der niedermolekularen Medikamente und fast alle großen biologischen Therapien – einschließlich monoklonaler Antikörper – daran hindert, in das Hirngewebe einzudringen. Bei gesunden Menschen ist dies eine lebenswichtige Abwehr. Für Glioblastom-Patienten ist es ein therapeutischer Albtraum.

Während der Tumor die Barriere in seinem Kern teilweise aufbricht, ist die Störung ungleichmäßig und unzureichend. Schlimmer noch, die infiltrierenden Krebszellen an den Rändern des Tumors sitzen hinter einer intakten BHS und sind vor der Chemotherapie geschützt. Laut einer in Nature Reviews Cancer veröffentlichten Studie treiben diese überlebenden Zellen das fast unvermeidliche tödliche Rezidiv an.

Eine Mikroumgebung, die sich wehrt

GBM wächst nicht nur – es programmiert seine Umgebung aktiv um. Die Tumormikroumgebung ist ein komplexes Ökosystem aus Immunzellen, Astrozyten und anderen im Gehirn ansässigen Zellen, die das Glioblastom entführt, um sein eigenes Überleben zu fördern. Krebszellen scheiden Signale aus, die die Immunantwort unterdrücken und den körpereigenen Abwehrkräften im Wesentlichen befehlen, sich zurückzuziehen.

Jüngste Forschungsergebnisse der McMaster University und SickKids zeigten, dass sogar Oligodendrozyten – Zellen, die normalerweise für die Isolierung von Nervenfasern verantwortlich sind – ihre Rolle ändern und das Tumorwachstum aktiv fördern können. Als Forscher diesen Kommunikationsweg in Labormodellen blockierten, verlangsamte sich das Tumorwachstum dramatisch.

Standardbehandlung und ihre Grenzen

Der aktuelle Standard der Behandlung, der seit zwei Jahrzehnten weitgehend unverändert ist, folgt einem dreistufigen Protokoll, das als Stupp-Schema bekannt ist: maximal sichere chirurgische Entfernung, gefolgt von Strahlentherapie in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Temozolomid. Dieser Ansatz verlängert zwar das Überleben, heilt aber nicht.

Eine neuere Ergänzung, die Tumor Treating Fields (TTFields), liefert niederintensive elektrische Felder über ein tragbares Gerät an den Tumor. Eine USC-Studie ergab, dass die Kombination von TTFields mit Immuntherapie und Chemotherapie mit einer 70-prozentigen Steigerung des Gesamtüberlebens verbunden war, und eine große Phase-3-Studie läuft derzeit an 28 Standorten in den USA, Europa und Israel.

Wohin die Forschung geht

Wissenschaftler verfolgen mehrere Ansätze. Die Immuntherapie – einschließlich Checkpoint-Inhibitoren, CAR-T-Zelltherapie und Krebsimpfstoffe – zielt darauf ab, das Immunsystem umzuschulen, GBM-Zellen zu erkennen und anzugreifen. Der dendritische Zellimpfstoff DCVax-L hat vielversprechende Ergebnisse der Phase III gezeigt und die mediane Überlebenszeit für neu diagnostizierte Patienten auf über 19 Monate verlängert.

Auch Gentherapie-Ansätze kommen auf. Forscher der Universität Edinburgh haben einen viralen Vektor entwickelt, der Anweisungen liefert, um gleichzeitig Krebszellen abzutöten und das Immunsystem zu aktivieren, wobei erste Studien am Menschen laufen.

Das Glioblastom bleibt eine der größten Herausforderungen der Medizin. Aber während Wissenschaftler die komplexe Biologie des Tumors entschlüsseln – von seiner entführten Mikroumgebung bis hin zur Blut-Hirn-Schranke, die ihn schützt – höhlt jede Entdeckung eine Krankheit aus, die sich seit Jahrzehnten konventionellen Ansätzen widersetzt.