Čo je glioblastóm – a prečo je tak ťažké ho liečiť?

Najsmrteľnejší nádor mozgu

Glioblastóm, predtým známy ako glioblastoma multiforme (GBM), je najbežnejší a najagresívnejší zhubný nádor mozgu u dospelých. Vzniká z hviezdicovitých gliových buniek nazývaných astrocyty, ktoré normálne podporujú a chránia neuróny. Keď sa tieto bunky zmenia na malígne, vytvoria nádor IV. stupňa – najvyššiu a najnebezpečnejšiu klasifikáciu v systéme hodnotenia nádorov mozgu Svetovej zdravotníckej organizácie.

Každý rok diagnostikujú glioblastóm približne 12 000 ľuďom len v Spojených štátoch. Medián prežitia je približne 15 mesiacov pri štandardnej liečbe a päťročné prežitie sa pohybuje okolo iba 5 %. Medzi významných ľudí, ktorí s touto chorobou bojovali, patria americký senátor John McCain a Beau Biden, syn prezidenta Joea Bidena.

Ako glioblastóm rastie

To, čo robí GBM takým smrteľným, začína na bunkovej úrovni. Nádor je mimoriadne heterogénny – jediná hmota môže obsahovať viacero geneticky odlišných populácií rakovinových buniek, z ktorých každá reaguje na liečbu inak. Táto vstavaná diverzita znamená, že terapia, ktorá zabije jednu subpopuláciu, môže nechať inú nedotknutú.

Bunky GBM tiež rýchlo rastú a získavajú husté siete krvných ciev, aby sa živili prostredníctvom procesu nazývaného angiogenéza. Najkritickejšie je, že nádor vysiela prstovité výbežky hlboko do okolitého zdravého mozgového tkaniva. Tieto invazívne úponky prakticky znemožňujú úplné chirurgické odstránenie – bez ohľadu na to, aký je chirurg presný, mikroskopické rakovinové bunky takmer vždy zostanú pozadu a spôsobia recidívu.

Problém hematoencefalickej bariéry

Mozog je chránený hematoencefalickou bariérou (HEB), tesne uzavretou sieťou endotelových buniek, ktorá blokuje približne 98 % liekov s malou molekulou a takmer všetky rozsiahle biologické terapie – vrátane monoklonálnych protilátok – pred vstupom do mozgového tkaniva. U zdravých ľudí je to životne dôležitá obrana. Pre pacientov s glioblastómom je to terapeutická nočná mora.

Zatiaľ čo nádor čiastočne narúša bariéru vo svojom jadre, narušenie je nerovnomerné a nedostatočné. Ešte horšie je, že infiltrujúce rakovinové bunky na okrajoch nádoru sedia za neporušenou HEB, chránené pred chemoterapiou. Tieto prežívajúce bunky sú tým, čo poháňa takmer nevyhnutnú smrteľnú recidívu, podľa výskumu publikovaného v Nature Reviews Cancer.

Mikroprostredie, ktoré sa bráni

GBM nielen rastie – aktívne reprogramuje svoje okolie. Nádorové mikroprostredie je komplexný ekosystém imunitných buniek, astrocytov a iných mozgových buniek, ktoré glioblastóm unáša, aby podporil svoje vlastné prežitie. Rakovinové bunky vylučujú signály, ktoré potláčajú imunitnú odpoveď, v podstate hovoria obranám tela, aby sa stiahli.

Nedávny výskum z McMaster University a SickKids odhalil, že dokonca aj oligodendrocyty – bunky, ktoré sú normálne zodpovedné za izoláciu nervových vlákien – môžu zmeniť úlohy a aktívne poháňať rast nádoru. Keď výskumníci zablokovali túto komunikačnú cestu v laboratórnych modeloch, rast nádoru sa dramaticky spomalil.

Štandardná liečba a jej limity

Súčasný štandard starostlivosti, ktorý sa do značnej miery nezmenil dve desaťročia, sa riadi trojkrokovým protokolom známym ako Stuppov režim: maximálne bezpečné chirurgické odstránenie, po ktorom nasleduje radiačná terapia kombinovaná s chemoterapeutickým liekom temozolomid. Hoci tento prístup predlžuje prežitie, nie je liečebný.

Novším prírastkom sú Polia na liečbu nádorov (TTFields), ktoré dodávajú nízko intenzívne elektrické polia do miesta nádoru prostredníctvom nositeľného zariadenia. Štúdia USC zistila, že kombinácia TTFields s imunoterapiou a chemoterapiou bola spojená so 70 % zvýšením celkového prežitia a rozsiahla štúdia fázy 3 teraz prebieha na 28 miestach v USA, Európe a Izraeli.

Kam smeruje výskum

Vedci postupujú na viacerých frontoch. Imunoterapia – vrátane inhibítorov kontrolných bodov, terapie CAR-T bunkami a rakovinových vakcín – sa zameriava na preškolenie imunitného systému, aby rozpoznal a napadol bunky GBM. Vakcína z dendritických buniek DCVax-L preukázala sľubné výsledky fázy III, ktoré predĺžili medián prežitia na viac ako 19 mesiacov u novo diagnostikovaných pacientov.

Objavujú sa aj prístupy génovej terapie. Výskumníci na University of Edinburgh vyvinuli vírusový vektor, ktorý dodáva inštrukcie na súčasné zabíjanie rakovinových buniek a aktiváciu imunitného systému, pričom prebiehajú prvé testy na ľuďoch.

Glioblastóm zostáva jednou z najväčších výziev medicíny. Ale ako vedci dekódujú komplexnú biológiu nádoru – od jeho uneseného mikroprostredia až po hematoencefalickú bariéru, ktorá ho chráni – každý objav odštiepuje chorobu, ktorá desaťročia odolávala konvenčným prístupom.