Ako PCSK9 reguluje cholesterol – a prečo na tom záleží
PCSK9, proteín objavený v roku 2003, určuje, koľko „zlého“ cholesterolu zostáva v krvi tým, že ničí receptory, ktoré ho odstraňujú. Pochopenie tohto mechanizmu prinieslo revolúciu v liečbe srdcových chorôb.
Proteín, ktorý rozhoduje o osude vášho cholesterolu
Hlboko vo vnútri pečeňových buniek proteín s názvom PCSK9 nenápadne rozhoduje o tom, koľko „zlého“ LDL cholesterolu zostáva vo vašom krvnom obehu. Nerobí to tak, že by cholesterol vytváral, ale tak, že ničí receptory, ktoré ho odstraňujú. Pochopenie fungovania tohto jediného proteínu transformovalo kardiovaskulárnu medicínu – a otvorilo dvere novej generácii liekov na zníženie cholesterolu.
Čo je PCSK9?
PCSK9 je skratka pre proproteín konvertázu subtilizín/kexín typu 9. Ide o serínovú proteázu – v podstate molekulárne nožnice – produkovanú hlavne v pečeni. Vedci ju objavili v roku 2003, keď Nabil Seidah z Inštitútu klinického výskumu v Montreale identifikoval nový gén na chromozóme 1. Takmer súčasne tím Catherine Boileauovej v Paríži spojil mutácie v tom istom géne s rodinami s nebezpečne vysokým cholesterolom. Spojenie bolo jasné: PCSK9 bol hlavný, predtým neznámy hráč v metabolizme lipidov.
Ako PCSK9 reguluje cholesterol
Vaše telo odstraňuje LDL cholesterol z krvi pomocou LDL receptorov (LDLR) na povrchu pečeňových buniek. Tieto receptory zachytávajú LDL častice, vtiahnu ich do bunky a rozložia. Normálne sa potom receptor recykluje späť na povrch bunky, aby zachytil viac cholesterolu – ide o nepretržitý čistiaci cyklus.
PCSK9 tento cyklus narúša. Keď sa naviaže na LDL receptor, celý komplex – receptor a častica cholesterolu spolu – sa vtiahne do bunky a smeruje do lyzozómov na zničenie. Receptor sa degraduje namiesto recyklácie. Menej receptorov na povrchu znamená, že sa odstráni menej LDL a hladiny cholesterolu v krvi stúpajú.
Predstavte si to ako parkovací dom: LDL receptory sú parkovacie miesta a LDL častice sú autá. PCSK9 demoluje parkovacie miesta. Menej miest znamená viac áut krúžiacich po uliciach – viac cholesterolu v krvi.
Prečo majú niektorí ľudia prirodzene nízky cholesterol
Genetika dokázala tento koncept ešte predtým, ako existoval akýkoľvek liek. Ľudia narodení s mutáciami so stratou funkcie v PCSK9 majú nezvyčajne nízky LDL cholesterol počas celého života – a dramaticky nižšiu mieru srdcových chorôb. Naopak, tí s mutáciami so ziskom funkcie nadmerne produkujú PCSK9, majú príliš málo LDL receptorov a vyvinie sa u nich ťažká hypercholesterolémia, pričom často trpia srdcovými infarktmi v mladom veku.
Tento prirodzený experiment dal výskumníkom istotu, že blokovanie PCSK9 bude účinné a bezpečné – príroda už vykonala skúšku naprieč generáciami.
Inhibítory PCSK9: Nová trieda liekov
V roku 2015 schválila FDA prvé inhibítory PCSK9: alirokumab (Praluent) a evolokumab (Repatha). Oba sú monoklonálne protilátky – laboratórne vyrobené proteíny, ktoré sa injekčne podávajú každé dva až štyri týždne a ktoré zachytávajú PCSK9 predtým, ako sa môže prichytiť na LDL receptory. Výsledok: prežije viac receptorov, odstráni sa viac LDL a cholesterol klesne v priemere o 50 – 60 %.
Klinické štúdie ukázali, že tieto lieky znižujú riziko srdcového infarktu približne o 27 %, čo z nich robí silnú možnosť pre pacientov, ktorí netolerujú statíny alebo ktorých cholesterol zostáva tvrdohlavo vysoký aj napriek inej liečbe.
Nová generácia
Veda sa nezastavila pri protilátkach. Inclisiran, schválený v EÚ a USA, je malá interferujúca RNA (siRNA), ktorá umlčuje gén PCSK9 vnútri buniek, čo si vyžaduje iba dve injekcie ročne. Výskumníci z University of Barcelona nedávno preukázali, že polypurínové vlásenkové molekuly DNA môžu znížiť hladiny proteínu PCSK9 o 87 % v laboratórnych štúdiách, čím znížili cholesterol takmer o polovicu u myší jedinou injekciou. Medzitým sa prístupy na úpravu génov pomocou úpravy báz zameriavajú na trvalé vypnutie produkcie PCSK9 – potenciálnu jednorazovú liečbu vysokého cholesterolu.
Prečo na tom záleží
Srdcové choroby zostávajú hlavnou príčinou úmrtí na svete a vysoký LDL cholesterol je jedným z najlepšie liečiteľných rizikových faktorov. Po desaťročia boli statíny jedinou hlavnou zbraňou. Objav PCSK9 otvoril úplne nový front – taký, ktorý funguje prostredníctvom zásadne odlišného mechanizmu a môže pomôcť miliónom pacientov, pre ktorých statíny nestačia. Keď sa terapie novej generácie presúvajú z laboratória do klinickej praxe, PCSK9 sa môže ukázať ako jeden z najvýznamnejších molekulárnych cieľov v modernej medicíne.
