Cómo la PCSK9 controla el colesterol y por qué es importante

Una proteína que decide el destino de tu colesterol

En lo profundo de las células del hígado, una proteína llamada PCSK9 decide silenciosamente cuánto colesterol LDL "malo" permanece en el torrente sanguíneo. No lo hace produciendo colesterol, sino destruyendo los receptores que lo eliminan. Comprender cómo funciona esta única proteína ha transformado la medicina cardiovascular y ha abierto la puerta a una nueva generación de fármacos para reducir el colesterol.

¿Qué es la PCSK9?

PCSK9 significa proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9. Es una serina proteasa, esencialmente unas tijeras moleculares, producida principalmente en el hígado. Los científicos la descubrieron en 2003 cuando Nabil Seidah, del Instituto de Investigación Clínica de Montreal, identificó un nuevo gen en el cromosoma 1. Casi simultáneamente, el equipo de Catherine Boileau en París relacionó mutaciones en ese mismo gen con familias con colesterol peligrosamente alto. La conexión era clara: la PCSK9 era un actor principal, hasta entonces desconocido, en el metabolismo de los lípidos.

Cómo la PCSK9 controla el colesterol

El cuerpo elimina el colesterol LDL de la sangre utilizando receptores de LDL (LDLR) en la superficie de las células hepáticas. Estos receptores capturan las partículas de LDL, las introducen en la célula y las descomponen. Normalmente, el receptor luego se recicla de vuelta a la superficie celular para capturar más colesterol, un ciclo de limpieza continuo.

La PCSK9 interrumpe este ciclo. Cuando se une a un receptor de LDL, todo el complejo (receptor y partícula de colesterol juntos) se introduce en la célula y se envía a los lisosomas para su destrucción. El receptor se degrada en lugar de reciclarse. Menos receptores en la superficie significan que se elimina menos LDL y los niveles de colesterol en la sangre aumentan.

Piénsalo como un estacionamiento: los receptores de LDL son los espacios de estacionamiento y las partículas de LDL son los coches. La PCSK9 demuele los espacios de estacionamiento. Menos espacios significan más coches circulando por las calles: más colesterol en la sangre.

Por qué algunas personas tienen colesterol naturalmente bajo

La genética demostró el concepto antes de que existiera cualquier fármaco. Las personas que nacen con mutaciones de pérdida de función en la PCSK9 tienen un colesterol LDL inusualmente bajo durante toda su vida y tasas dramáticamente más bajas de enfermedades cardíacas. Por el contrario, aquellos con mutaciones de ganancia de función sobreproducen PCSK9, tienen muy pocos receptores de LDL y desarrollan hipercolesterolemia grave, a menudo sufriendo ataques cardíacos a una edad temprana.

Este experimento natural dio a los investigadores la confianza de que bloquear la PCSK9 sería eficaz y seguro: la naturaleza ya había realizado el ensayo a través de generaciones.

Inhibidores de la PCSK9: una nueva clase de fármacos

En 2015, la FDA aprobó los primeros inhibidores de la PCSK9: alirocumab (Praluent) y evolocumab (Repatha). Ambos son anticuerpos monoclonales, proteínas fabricadas en laboratorio que se inyectan cada dos o cuatro semanas y que interceptan la PCSK9 antes de que pueda adherirse a los receptores de LDL. El resultado: sobreviven más receptores, se elimina más LDL y el colesterol disminuye en un 50–60% en promedio.

Los ensayos clínicos demostraron que estos fármacos reducen el riesgo de ataque cardíaco en aproximadamente un 27%, lo que los convierte en una opción poderosa para los pacientes que no pueden tolerar las estatinas o cuyo colesterol permanece obstinadamente alto a pesar de otros tratamientos.

La próxima generación

La ciencia no se ha detenido en los anticuerpos. Inclisiran, aprobado en la UE y EE. UU., es un pequeño ARN de interferencia (siRNA) que silencia el gen PCSK9 dentro de las células, requiriendo solo dos inyecciones por año. Investigadores de la Universidad de Barcelona demostraron recientemente que las moléculas de ADN de horquilla de polipurina pueden reducir los niveles de proteína PCSK9 en un 87% en estudios de laboratorio, reduciendo el colesterol en casi la mitad en ratones con una sola inyección. Mientras tanto, los enfoques de edición genética que utilizan la edición de bases apuntan a desactivar permanentemente la producción de PCSK9, una posible cura única para el colesterol alto.

Por qué es importante

Las enfermedades cardíacas siguen siendo la principal causa de muerte en el mundo, y el colesterol LDL alto es uno de sus factores de riesgo más tratables. Durante décadas, las estatinas fueron la única arma principal. El descubrimiento de la PCSK9 abrió un frente completamente nuevo, uno que funciona a través de un mecanismo fundamentalmente diferente y puede ayudar a los millones de pacientes para quienes las estatinas no son suficientes. A medida que las terapias de próxima generación se trasladan del laboratorio a la clínica, la PCSK9 puede resultar ser uno de los objetivos moleculares más trascendentales de la medicina moderna.