Comment la PCSK9 contrôle le cholestérol – et pourquoi c'est important
La PCSK9, une protéine découverte en 2003, détermine la quantité de « mauvais » cholestérol qui reste dans votre sang en détruisant les récepteurs qui l'éliminent. La compréhension de ce mécanisme a révolutionné le traitement des maladies cardiaques.
Une protéine qui décide du sort de votre cholestérol
Au plus profond de vos cellules hépatiques, une protéine appelée PCSK9 décide discrètement de la quantité de « mauvais » cholestérol LDL qui persiste dans votre circulation sanguine. Elle le fait non pas en fabriquant du cholestérol, mais en détruisant les récepteurs qui l'éliminent. La compréhension du fonctionnement de cette seule protéine a transformé la médecine cardiovasculaire et ouvert la voie à une nouvelle génération de médicaments hypocholestérolémiants.
Qu'est-ce que la PCSK9 ?
PCSK9 signifie proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9. Il s'agit d'une sérine protéase – essentiellement des ciseaux moléculaires – produite principalement dans le foie. Les scientifiques l'ont découverte en 2003 lorsque Nabil Seidah, de l'Institut de recherches cliniques de Montréal, a identifié un nouveau gène sur le chromosome 1. Presque simultanément, l'équipe de Catherine Boileau à Paris a lié des mutations dans ce même gène à des familles présentant un taux de cholestérol dangereusement élevé. Le lien était clair : la PCSK9 était un acteur majeur, jusqu'alors inconnu, du métabolisme des lipides.
Comment la PCSK9 contrôle le cholestérol
Votre corps élimine le cholestérol LDL du sang à l'aide de récepteurs LDL (LDLR) à la surface des cellules hépatiques. Ces récepteurs saisissent les particules de LDL, les attirent à l'intérieur de la cellule et les décomposent. Normalement, le récepteur se recycle ensuite à la surface de la cellule pour capturer davantage de cholestérol – un cycle de nettoyage continu.
La PCSK9 perturbe ce cycle. Lorsqu'elle se lie à un récepteur LDL, l'ensemble du complexe – récepteur et particule de cholestérol ensemble – est attiré à l'intérieur de la cellule et dirigé vers les lysosomes pour y être détruit. Le récepteur est dégradé au lieu d'être recyclé. Moins de récepteurs à la surface signifie que moins de LDL est éliminé, et que le taux de cholestérol dans le sang augmente.
Imaginez un parking : les récepteurs LDL sont les places de stationnement et les particules de LDL sont les voitures. La PCSK9 démolit les places de stationnement. Moins de places signifie plus de voitures qui tournent dans les rues – plus de cholestérol dans votre sang.
Pourquoi certaines personnes ont naturellement un faible taux de cholestérol
La génétique a prouvé le concept avant qu'aucun médicament n'existe. Les personnes nées avec des mutations à perte de fonction de la PCSK9 ont un taux de cholestérol LDL inhabituellement bas tout au long de leur vie – et des taux de maladies cardiaques considérablement plus faibles. Inversement, celles qui présentent des mutations à gain de fonction surproduisent la PCSK9, ont trop peu de récepteurs LDL et développent une hypercholestérolémie sévère, souffrant souvent de crises cardiaques à un jeune âge.
Cette expérience naturelle a donné aux chercheurs la certitude que le blocage de la PCSK9 serait à la fois efficace et sûr – la nature avait déjà mené l'essai sur plusieurs générations.
Inhibiteurs de la PCSK9 : une nouvelle classe de médicaments
En 2015, la FDA a approuvé les premiers inhibiteurs de la PCSK9 : alirocumab (Praluent) et evolocumab (Repatha). Ce sont tous deux des anticorps monoclonaux – des protéines fabriquées en laboratoire injectées toutes les deux à quatre semaines qui interceptent la PCSK9 avant qu'elle ne puisse se fixer aux récepteurs LDL. Résultat : davantage de récepteurs survivent, davantage de LDL est éliminé et le taux de cholestérol diminue en moyenne de 50 à 60 %.
Les essais cliniques ont montré que ces médicaments réduisent le risque de crise cardiaque d'environ 27 %, ce qui en fait une option puissante pour les patients qui ne peuvent pas tolérer les statines ou dont le taux de cholestérol reste obstinément élevé malgré d'autres traitements.
La prochaine génération
La science ne s'est pas arrêtée aux anticorps. Inclisiran, approuvé dans l'UE et aux États-Unis, est un petit ARN interférent (ARNsi) qui réduit au silence le gène PCSK9 à l'intérieur des cellules, ne nécessitant que deux injections par an. Des chercheurs de l'université de Barcelone ont récemment démontré que des molécules d'ADN en épingle à cheveux à base de polypurine peuvent réduire les niveaux de protéine PCSK9 de 87 % dans des études en laboratoire, réduisant le cholestérol de près de moitié chez des souris avec une seule injection. Parallèlement, les approches d'édition génique utilisant l'édition de base visent à désactiver définitivement la production de PCSK9 – une cure potentielle unique contre l'hypercholestérolémie.
Pourquoi c'est important
Les maladies cardiaques restent la principale cause de décès dans le monde, et un taux élevé de cholestérol LDL est l'un de ses facteurs de risque les plus traitables. Pendant des décennies, les statines ont été la seule arme majeure. La découverte de la PCSK9 a ouvert un tout nouveau front – un front qui fonctionne selon un mécanisme fondamentalement différent et qui peut aider les millions de patients pour lesquels les statines ne suffisent pas. Alors que les thérapies de nouvelle génération passent du laboratoire à la clinique, la PCSK9 pourrait s'avérer être l'une des cibles moléculaires les plus importantes de la médecine moderne.
