Wie Metformin wirkt – und warum es weit mehr leistet als erwartet

Eine mittelalterliche Pflanze, ein modernes Wundermittel

Metformin ist das weltweit am häufigsten verschriebene Diabetes-Medikament, das von etwa 150 Millionen Menschen eingenommen wird. Es kostet nur wenige Cent pro Pille, wird seit 1957 klinisch eingesetzt und hat seinen Ursprung in einer blühenden Pflanze namens Galega officinalis – bekannt als Ziegenraute oder Geissraute –, die im mittelalterlichen Europa zur Linderung von Symptomen dessen verwendet wurde, was wir heute Diabetes nennen.

Doch nach fast sieben Jahrzehnten klinischer Anwendung entdecken Wissenschaftler immer noch neue Wirkungen von Metformin. Über die Kontrolle des Blutzuckers hinaus wird es nun als potenzielle Waffe gegen Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer und sogar das Altern selbst untersucht.

Von der Blume zur Apotheke

Mitte des 19. Jahrhunderts fanden Chemiker heraus, dass Galega officinalis reich an Guanidin ist, einer Verbindung, die den Blutzuckerspiegel senkt. Guanidin-Derivate wurden in den 1920er Jahren an Diabetespatienten getestet, aber aufgrund von Toxizität wieder verworfen. Metformin – ein Dimethylbiguanid – wurde in dieser Zeit synthetisiert, aber übersehen, bis Forscher, die Malariamittel untersuchten, in den 1940er Jahren feststellten, dass es den Blutzucker während klinischer Tests auf Influenza senkte.

Der französische Arzt Jean Sterne setzte sich 1957 für Metformin zur Behandlung von Diabetes ein und prägte den Markennamen Glucophage – wörtlich „Glukosefresser“. Es dauerte bis 1995, bis die US-amerikanische FDA es zuließ, aber Metformin wurde schnell zur Therapie der ersten Wahl bei Typ-2-Diabetes, die von Leitlinien weltweit empfohlen wird.

Wie es tatsächlich funktioniert

Trotz seiner langen Geschichte sind die genauen Wirkmechanismen von Metformin überraschend umstritten. Wissenschaftler haben mehrere sich überschneidende Signalwege identifiziert:

• Hemmung des mitochondrialen Komplexes I – Metformin drosselt die mitochondriale Atmungskette und reduziert die Fähigkeit der Zelle, Energie aus Glukose zu gewinnen, was wiederum den Blutzucker senkt.
• AMPK-Aktivierung – Es schaltet die AMP-aktivierte Proteinkinase ein, den zentralen Energiesensor der Zelle, der die Glukoseaufnahme und die Fettsäureoxidation ankurbelt.
• Unterdrückung der Leberglukose – Es reduziert die hepatische Glukoseproduktion, den Hauptgrund für das Absinken des Nüchternblutzuckers.
• Auswirkungen auf das Darmmikrobiom – Eine überraschende Erkenntnis: Metformin verändert die Zusammensetzung der Darmbakterien auf eine Weise, die den Stoffwechsel unabhängig voneinander verbessert. Studien zeigen, dass eine Formulierung, die nur im Darm wirkt und minimale systemische Absorption aufweist, den Blutzucker dennoch senken kann.

Diese Vielfalt an Mechanismen macht Metformin für Forscher, die über Diabetes hinausblicken, so faszinierend.

Die sich erweiternde Front

Metformin wird nun für eine bemerkenswerte Bandbreite von Erkrankungen untersucht. Beobachtungsstudien haben es mit einer verringerten Krebsinzidenz bei Diabetespatienten in Verbindung gebracht, wahrscheinlich durch die Hemmung des mTOR-Signalwegs, der das Zellwachstum antreibt. Es wird off-label bei polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) eingesetzt, wo es hilft, den Eisprung wiederherzustellen. Forscher untersuchen auch sein Potenzial im Herz-Kreislauf-Schutz, bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung und sogar bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer.

Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie ergab, dass Metformin Menschen mit Typ-1-Diabetes – einer Erkrankung, bei der es traditionell nicht verschrieben wird – helfen kann, etwa 12 % weniger Insulin zu verwenden und gleichzeitig einen stabilen Blutzucker aufrechtzuerhalten, so ScienceDaily.

Könnte es das Altern verlangsamen?

Die kühnste Behauptung über Metformin ist, dass es das biologische Altern selbst verlangsamen könnte. Die TAME-Studie (Targeting Aging with Metformin) unter der Leitung von Dr. Nir Barzilai am Albert Einstein College of Medicine zielt darauf ab, 3.000 Erwachsene im Alter von 65–79 Jahren einzuschreiben, um zu testen, ob Metformin eine Häufung altersbedingter Krankheiten – Krebs, Herzkrankheiten, kognitiver Verfall und Tod – als Gruppe verzögert.

Eine in Signal Transduction and Targeted Therapy veröffentlichte Studie hat gezeigt, dass Metformin Biomarker verlangsamt, die von Alterungsuhren verfolgt werden, epigenetische Messungen, die das biologische Alter schätzen. Wenn die TAME-Studie diese Ergebnisse bestätigt, könnte Metformin das erste von der FDA zugelassene Medikament werden, das das Altern als medizinische Erkrankung behandelt.

Billig, sicher und immer noch überraschend

Das Sicherheitsprofil von Metformin ist nach jahrzehntelangem Gebrauch gut etabliert. Nebenwirkungen – hauptsächlich gastrointestinale – sind in der Regel mild und vorübergehend. Das schwerwiegendste Risiko, die Laktatazidose, ist äußerst selten. Bei Kosten von oft unter 10 US-Dollar pro Monat in generischer Form bleibt es eines der kostengünstigsten Medikamente in der Medizin.

Was Metformin so außergewöhnlich macht, ist nicht ein einzelner Durchbruch, sondern seine hartnäckige Weigerung, in eine Schublade zu passen. Ein Molekül, das von einem mittelalterlichen Volksheilmittel abstammt, stellt weiterhin in Frage, was die moderne Medizin von einem einzelnen Medikament erwartet – und Wissenschaftler kartieren immer noch das volle Ausmaß seiner Reichweite.