Cómo funciona la metformina y por qué hace mucho más de lo esperado

Una planta medieval, un fármaco milagroso moderno

La metformina es el medicamento para la diabetes más recetado del mundo, tomado por aproximadamente 150 millones de personas en todo el mundo. Cuesta céntimos por pastilla, se ha utilizado clínicamente desde 1957 y tiene sus orígenes en una planta con flores llamada Galega officinalis, conocida como lila francesa o ruda cabruna, utilizada en la Europa medieval para aliviar los síntomas de lo que ahora llamamos diabetes.

Sin embargo, después de casi siete décadas de uso clínico, los científicos siguen descubriendo nuevas cosas que la metformina puede hacer. Más allá de controlar el azúcar en la sangre, ahora se está investigando como un arma potencial contra el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, el Alzheimer e incluso el propio envejecimiento.

De la flor a la farmacia

A mediados del siglo XIX, los químicos descubrieron que la Galega officinalis era rica en guanidina, un compuesto que reduce la glucosa en sangre. Los derivados de la guanidina se probaron en pacientes diabéticos en la década de 1920, pero se abandonaron debido a su toxicidad. La metformina, una dimetilbiguanida, se sintetizó durante esa época, pero se pasó por alto hasta la década de 1940, cuando los investigadores que estudiaban agentes antipalúdicos notaron que reducía el azúcar en sangre durante las pruebas clínicas para la gripe.

El médico francés Jean Sterne defendió la metformina para el tratamiento de la diabetes en 1957, acuñando la marca Glucophage, literalmente "comedor de glucosa". No fue hasta 1995 que la FDA de EE. UU. la aprobó, pero la metformina se convirtió rápidamente en la terapia de primera línea para la diabetes tipo 2 recomendada por las directrices en todo el mundo.

Cómo funciona realmente

A pesar de su larga historia, los mecanismos precisos de la metformina siguen siendo sorprendentemente debatidos. Los científicos han identificado varias vías superpuestas:

• Inhibición del complejo mitocondrial I: la metformina reduce la cadena respiratoria mitocondrial, lo que disminuye la capacidad de la célula para producir energía a partir de la glucosa, lo que a su vez reduce el azúcar en sangre.
• Activación de AMPK: activa la proteína quinasa activada por AMP, el sensor maestro de energía de la célula, que aumenta la absorción de glucosa y la oxidación de ácidos grasos.
• Supresión de la glucosa hepática: reduce la producción de glucosa hepática, la principal razón por la que disminuye el azúcar en sangre en ayunas.
• Efectos sobre el microbioma intestinal: un hallazgo sorprendente: la metformina altera la composición de las bacterias intestinales de formas que mejoran independientemente el metabolismo. Los estudios demuestran que una formulación exclusiva para el intestino con mínima absorción sistémica aún puede reducir la glucosa en sangre.

Esta multiplicidad de mecanismos es precisamente lo que hace que la metformina sea tan intrigante para los investigadores que miran más allá de la diabetes.

La frontera en expansión

La metformina se está investigando actualmente para una notable variedad de afecciones. Los estudios observacionales la han relacionado con una menor incidencia de cáncer entre los pacientes diabéticos, probablemente a través de la inhibición de la vía de señalización mTOR que impulsa el crecimiento celular. Se utiliza fuera de indicación para el síndrome de ovario poliquístico (SOP), donde ayuda a restaurar la ovulación. Los investigadores también están explorando su potencial en la protección cardiovascular, la enfermedad del hígado graso no alcohólico e incluso las afecciones neurodegenerativas como el Alzheimer.

Un ensayo clínico reciente descubrió que la metformina puede ayudar a las personas con diabetes tipo 1, una afección para la que no se prescribe tradicionalmente, a usar aproximadamente un 12% menos de insulina mientras mantienen estable el azúcar en sangre, según ScienceDaily.

¿Podría ralentizar el envejecimiento?

La afirmación más audaz sobre la metformina es que podría ralentizar el propio envejecimiento biológico. El ensayo TAME (Targeting Aging with Metformin), dirigido por el Dr. Nir Barzilai en el Albert Einstein College of Medicine, tiene como objetivo inscribir a 3000 adultos de entre 65 y 79 años para probar si la metformina retrasa un grupo de enfermedades relacionadas con la edad (cáncer, enfermedades cardíacas, deterioro cognitivo y muerte) en su conjunto.

Una investigación publicada en Signal Transduction and Targeted Therapy ha demostrado que la metformina desacelera los biomarcadores rastreados por los relojes de envejecimiento, mediciones epigenéticas que estiman la edad biológica. Si el ensayo TAME confirma estos hallazgos, la metformina podría convertirse en el primer fármaco aprobado por la FDA que se dirige al envejecimiento como una afección médica.

Barata, segura y aún sorprendente

El perfil de seguridad de la metformina está bien establecido después de décadas de uso. Los efectos secundarios, principalmente gastrointestinales, suelen ser leves y temporales. Su riesgo más grave, la acidosis láctica, es extremadamente raro. Con un coste a menudo inferior a 10 dólares al mes en forma genérica, sigue siendo uno de los fármacos más rentables de la medicina.

Lo que hace que la metformina sea extraordinaria no es ningún avance único, sino su obstinada negativa a encajar en una sola casilla. Una molécula derivada de un remedio popular medieval sigue desafiando lo que la medicina moderna piensa que un solo fármaco puede hacer, y los científicos todavía están cartografiando el alcance total de su alcance.