Comment la metformine agit – et pourquoi elle fait bien plus que prévu

Une plante médiévale, un médicament miracle moderne

La metformine est le médicament contre le diabète le plus prescrit au monde, pris par environ 150 millions de personnes. Elle coûte quelques centimes par comprimé, est utilisée cliniquement depuis 1957 et trouve ses origines dans une plante à fleurs appelée Galega officinalis, connue sous le nom de lilas français ou rue des chèvres, utilisée dans l'Europe médiévale pour soulager les symptômes de ce que nous appelons aujourd'hui le diabète.

Pourtant, après près de sept décennies d'utilisation clinique, les scientifiques découvrent encore de nouvelles choses que la metformine peut faire. Au-delà du contrôle de la glycémie, elle est maintenant étudiée comme une arme potentielle contre le cancer, les maladies cardiovasculaires, la maladie d'Alzheimer et même le vieillissement lui-même.

De la fleur à la pharmacie

Au milieu du XIXe siècle, les chimistes ont découvert que Galega officinalis était riche en guanidine, un composé qui abaisse la glycémie. Les dérivés de la guanidine ont été testés sur des patients diabétiques dans les années 1920, mais abandonnés en raison de leur toxicité. La metformine, un diméthylbiguanide, a été synthétisée à cette époque, mais négligée jusqu'aux années 1940, lorsque des chercheurs étudiant des agents antipaludiques ont remarqué qu'elle abaissait la glycémie lors d'essais cliniques pour la grippe.

Le médecin français Jean Sterne a défendu la metformine pour le traitement du diabète en 1957, inventant le nom de marque Glucophage, littéralement « mangeur de glucose ». Il a fallu attendre 1995 pour que la FDA américaine l'approuve, mais la metformine est rapidement devenue le traitement de première intention du diabète de type 2 recommandé par les directives du monde entier.

Comment elle agit réellement

Malgré sa longue histoire, les mécanismes précis de la metformine restent étonnamment débattus. Les scientifiques ont identifié plusieurs voies de signalisation qui se chevauchent :

• Inhibition du complexe mitochondrial I — La metformine diminue l'activité de la chaîne respiratoire mitochondriale, réduisant la capacité de la cellule à produire de l'énergie à partir du glucose, ce qui abaisse la glycémie.
• Activation de l'AMPK — Elle active l'AMP-activated protein kinase, le principal capteur d'énergie de la cellule, qui stimule l'absorption du glucose et l'oxydation des acides gras.
• Suppression de la production hépatique de glucose — Elle réduit la production hépatique de glucose, principale raison de la baisse de la glycémie à jeun.
• Effets sur le microbiome intestinal — Une découverte surprenante : la metformine modifie la composition des bactéries intestinales d'une manière qui améliore indépendamment le métabolisme. Des études montrent qu'une formulation uniquement intestinale avec une absorption systémique minimale peut toujours abaisser la glycémie.

Cette multiplicité de mécanismes est précisément ce qui rend la metformine si intéressante pour les chercheurs qui regardent au-delà du diabète.

La frontière en expansion

La metformine est maintenant étudiée pour un éventail remarquable de conditions. Des études observationnelles l'ont liée à une incidence réduite du cancer chez les patients diabétiques, probablement grâce à l'inhibition de la voie de signalisation mTOR qui stimule la croissance cellulaire. Elle est utilisée hors indication pour le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), où elle aide à restaurer l'ovulation. Les chercheurs explorent également son potentiel dans la protection cardiovasculaire, la stéatose hépatique non alcoolique et même les affections neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer.

Un essai clinique récent a révélé que la metformine peut aider les personnes atteintes de diabète de type 1, une condition pour laquelle elle n'est pas traditionnellement prescrite, à utiliser environ 12 % moins d'insuline tout en maintenant une glycémie stable, selon ScienceDaily.

Pourrait-elle ralentir le vieillissement ?

L'affirmation la plus audacieuse concernant la metformine est qu'elle pourrait ralentir le vieillissement biologique lui-même. L'essai TAME (Targeting Aging with Metformin), dirigé par le Dr Nir Barzilai à l'Albert Einstein College of Medicine, vise à recruter 3 000 adultes âgés de 65 à 79 ans pour tester si la metformine retarde un ensemble de maladies liées à l'âge (cancer, maladies cardiaques, déclin cognitif et décès) en tant que groupe.

Une recherche publiée dans Signal Transduction and Targeted Therapy a montré que la metformine ralentit les biomarqueurs suivis par les horloges du vieillissement, des mesures épigénétiques qui estiment l'âge biologique. Si l'essai TAME confirme ces résultats, la metformine pourrait devenir le premier médicament approuvé par la FDA qui cible le vieillissement comme une condition médicale.

Bon marché, sûre et toujours surprenante

Le profil de sécurité de la metformine est bien établi après des décennies d'utilisation. Les effets secondaires, principalement gastro-intestinaux, sont généralement légers et temporaires. Son risque le plus grave, l'acidose lactique, est extrêmement rare. À un coût souvent inférieur à 10 dollars par mois sous forme générique, elle reste l'un des médicaments les plus rentables de la médecine.

Ce qui rend la metformine extraordinaire, ce n'est pas une seule percée, mais son refus obstiné d'entrer dans une seule case. Une molécule dérivée d'un remède populaire médiéval continue de remettre en question ce que la médecine moderne pense qu'un seul médicament peut faire, et les scientifiques sont toujours en train de cartographier toute l'étendue de sa portée.