Jak działają pasożyty malarii – i dlaczego tak trudno je zabić

Jeden z najstarszych wrogów ludzkości

Malaria od tysiącleci towarzyszy ludzkiej cywilizacji i nadal to robi. Według Światowej Organizacji Zdrowia choroba ta zabija każdego roku setki tysięcy ludzi – zdecydowaną większość stanowią małe dzieci w Afryce Subsaharyjskiej. Sprawcą nie jest wirus ani bakteria, ale mikroskopijny, jednokomórkowy pasożyt zwany Plasmodium (zarodziec malarii). Zrozumienie, jak on działa, ujawnia, dlaczego malaria tak uparcie opiera się próbom eradykacji.

Pasożyt o podwójnym życiu

Tym, co czyni Plasmodium wyjątkowo niebezpiecznym, jest jego złożony, dwużywicielowy cykl życiowy. Pasożyt spędza część swojego życia wewnątrz samicy komara Anopheles (widliszka), a część wewnątrz ludzkiego żywiciela – i ma odrębną strategię biologiczną przetrwania w każdym z nich.

Kiedy zarażony komar ugryzie człowieka, wstrzykuje sporozoity – cienkie jak igła stadium pasożyta – bezpośrednio do krwiobiegu. Te sporozoity w ciągu kilku minut docierają do wątroby, zagrzebują się w komórkach wątroby i po cichu rozmnażają się przez następne jeden do dwóch tygodni. Człowiek jeszcze nic nie czuje. Następnie tysiące nowych pasożytów – zwanych merozoitami – wydostają się z wątroby i zalewają krwiobieg.

To we krwi choroba naprawdę się zaczyna. Merozoity atakują czerwone krwinki, wykorzystując własne mechanizmy komórki do szybkiego namnażania się, a następnie rozrywają komórkę, uwalniając jeszcze więcej pasożytów. Ta fala zsynchronizowanego pękania wywołuje klasyczne objawy malarii: nagłe gorączki, dreszcze i poty, które powtarzają się co 48 do 72 godzin, w zależności od gatunku.

Niektóre pasożyty przekształcają się w gametocyty – komórki płciowe, które pozostają w uśpieniu we krwi, czekając. Kiedy inny komar żywi się zarażoną osobą, te gametocyty są połykane, zapładniane w jelicie komara i cykl zaczyna się od nowa, zgodnie z informacjami Amerykańskich Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC).

Dlaczego tak trudno namierzyć pasożyta

Plasmodium falciparum – najbardziej śmiercionośny z pięciu gatunków malarii, które infekują ludzi – ma niezwykłą zdolność do rozwijania oporności na leki. Po tym, jak chlorochina stała się standardowym leczeniem w połowie XX wieku, oporne szczepy pojawiły się niezależnie w Kolumbii i Tajlandii w ciągu dekady od powszechnego stosowania. Od tego czasu pasożyt wyewoluował oporność na prawie każdą klasę leków przeciwmalarycznych, jaką przeciw niemu zastosowano.

Obecnie złotym standardem leczenia jest terapia skojarzona oparta na artemizyninie (ACT), pochodząca z chińskiego zioła stosowanego w tradycyjnej medycynie. Ale oporność już się rozprzestrzenia. Mutacje w genie zwanym PfKelch13 pozwalają pasożytowi zmniejszyć pobieranie hemoglobiny – paliwa, które normalnie aktywuje artemizyninę – skutecznie pozbawiając lek jego mechanizmu działania. Alarmujące dane z Ugandy pokazują, że w niektórych okręgach ponad 50% krążących pasożytów ma obecnie markery oporności, co udokumentowano w New England Journal of Medicine.

Zdolność pasożyta do szybkiego mutowania, w połączeniu z jego wieloetapowym cyklem życiowym, oznacza, że lek skuteczny na jednym etapie może być bezużyteczny na innym. Opracowanie leczenia, które atakuje wszystkie etapy jednocześnie, od dawna uważane jest za święty Graal badań nad malarią.

Nowy cel: mechanizm podziału pasożyta

Naukowcy dokonali niedawno znaczącego postępu w realizacji tego celu. Naukowcy z University of Nottingham, National Institute of Immunology w Indiach i kilku innych instytucji zidentyfikowali białko zwane kinazą związaną z Aurorą 1 (ARK1), które działa jak kontroler ruchu podziału komórkowego pasożyta – zapewniając prawidłowe oddzielanie się jego materiału genetycznego podczas namnażania. Kiedy ARK1 został wyłączony w eksperymentach laboratoryjnych, pasożyt nie mógł się już replikować i nie był w stanie ukończyć swojego cyklu życiowego na wielu etapach, zgodnie z badaniami opublikowanymi przez ScienceDaily i opublikowanymi w Nature Communications.

Co najważniejsze, wersja ARK1 pasożyta malarii jest strukturalnie bardzo różna od odpowiedniego białka w komórkach ludzkich. Lek, który blokuje ARK1 u pasożyta, potencjalnie mógłby pozostawić komórki ludzkie nienaruszone, minimalizując skutki uboczne. Odkrycie to stanowi to, co naukowcy nazywają „planem” do zaprojektowania zupełnie nowej klasy leków przeciwmalarycznych – takiej, z którą pasożyt nigdy wcześniej się nie spotkał.

Dlaczego same szczepionki tego nie rozwiążą

Szczepionka RTS,S – pierwsza zatwierdzona szczepionka przeciw malarii, zalecana przez WHO – zapewnia znaczącą, ale częściową ochronę małym dzieciom, z skutecznością wahającą się od około 30% do 50%, w zależności od otoczenia. Złożoność genetyczna pasożyta i jego zdolność do prezentowania różnych białek powierzchniowych na różnych etapach cyklu życiowego sprawiają, że niezwykle trudno jest układowi odpornościowemu – lub szczepionce – stworzyć kompleksową obronę.

Strategie kombinowane pozostają najbardziej realistyczną drogą naprzód: szczepionki w celu zmniejszenia transmisji, nowe leki celujące w nowe mechanizmy, takie jak ARK1, oraz kontynuacja kontroli wektorów poprzez moskitiery nasączone insektycydami i programy zarządzania komarami.

Wróg, którego warto zrozumieć

Malaria utrzymuje się nie dlatego, że nauka ją ignoruje, ale dlatego, że pasożyt jest naprawdę potężnym przeciwnikiem – zmieniającym kształt, szybko ewoluującym organizmem o cyklu życiowym obejmującym dwóch żywicieli, wiele narządów i pół tuzina odrębnych form biologicznych. Każdy etap stanowi inny cel dla leków; każdy lek stwarza presję ewolucyjną na nową oporność.

Zrozumienie, jak działa Plasmodium, jest podstawą do jego pokonania. Odkrycia takie jak ARK1 sugerują, że krok po kroku nauka znajduje słabe punkty pasożyta, zanim zdąży on wyewoluować sposób na ich obejście.