Ako onkolytické vírusy obracajú rakovinu proti sebe

Storočné pozorovanie, moderná zbraň

Začiatkom 20. storočia si lekári všimli niečo zvláštne: u niektorých pacientov s rakovinou, ktorí dostali chrípku, sa nádory dočasne zmenšili. Trvalo takmer storočie, kým sa toto pozorovanie premenilo na zámernú liečebnú stratégiu. Dnes je onkolytická viroterapia – použitie geneticky modifikovaných vírusov na selektívne ničenie rakovinových buniek – jednou z najsľubnejších oblastí onkológie, s už schválenými produktmi na trhu a desiatkami prebiehajúcich klinických štúdií po celom svete.

Ako fungujú onkolytické vírusy

Základná myšlienka je elegantná. Vedci vezmú prirodzene sa vyskytujúci vírus – herpes simplex, adenovírus, osýpky alebo vakcíniu, okrem iných – a upravia ho tak, aby sa mohol replikovať iba vnútri rakovinových buniek a zároveň nepoškodzoval zdravé tkanivo. Po vstreknutí do nádoru vírus vstúpi do rakovinových buniek, prevezme ich mechanizmy na vytváranie kópií seba samého a potom roztrhne bunky v procese nazývanom lýza. Novo uvoľnené vírusové častice sa šíria do susedných rakovinových buniek a cyklus sa opakuje.

Ale priame zabíjanie je len polovica príbehu. Keď rakovinové bunky prasknú, vylejú svoj vnútorný obsah – vrátane antigénov spojených s nádorom – do okolitého tkaniva. To spustí imunitný systém pacienta, ktorý predtým nebol schopný rozpoznať nádor, aby spustil útok. Imunitné bunky, ako sú cytotoxické T bunky, zaplavia miesto nádoru a môžu dokonca vyhľadať vzdialené metastázy, ku ktorým sa vírus nikdy nedostal, podľa výskumu publikovaného v Signal Transduction and Targeted Therapy.

V skutočnosti onkolytické vírusy pôsobia ako vrah aj ako poplašný zvon – priamo zabíjajú nádorové bunky a zároveň premieňajú „studené“ nádory, ktoré unikajú imunitnému systému, na „horúce“ nádory, ktoré imunitné bunky dokážu nájsť a zničiť.

Schválené terapie

Prelomový moment v tejto oblasti nastal v roku 2015, keď americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil talimogén laherparepvec (T-VEC), predávaný ako Imlygic, na liečbu neoperovateľného melanómu. T-VEC je modifikovaný vírus herpes simplex, ktorý bol upravený tak, aby niesol gén pre GM-CSF, molekulu posilňujúcu imunitu. V jeho kľúčovej fáze III klinickej štúdie dosiahol T-VEC trvalú mieru odpovede 16,3 % v porovnaní s iba 2,1 % v kontrolnej skupine.

Ďalšie schválenia nasledovali na medzinárodnej úrovni. Čína schválila Oncorine (H101), modifikovaný adenovírus, na liečbu rakoviny hlavy a krku. Japonsko udelilo predbežné schválenie lieku DELYTACT (teserpaturev), trojnásobne mutovanému vírusu herpes simplex, na malígny glióm – čím sa stal prvým onkolytickým vírusom schváleným špeciálne na rakovinu mozgu.

Prečo je rakovina mozgu kľúčovým cieľom

Glioblastóm, najagresívnejší nádor mozgu, dlho odolával konvenčnej liečbe. Štandardné terapie ponúkajú medián prežitia približne 15 mesiacov. Onkolytické vírusy sú tu obzvlášť príťažlivé, pretože ich možno vstreknúť priamo do nádoru počas operácie a môžu transformovať imunosupresívne prostredie mozgu. Štúdia Dana-Farber Cancer Institute ukázala, že jediná injekcia modifikovaného vírusu herpes umožnila trvalú infiltráciu T buniek zabíjajúcich rakovinu do glioblastómu – čo je výkon, ktorý chemoterapia a ožarovanie dosahujú len zriedka.

Výzvy do budúcnosti

Napriek sľubom čelí onkolytická viroterapia významným prekážkam. Vlastný imunitný systém pacienta môže neutralizovať vírus predtým, ako sa dostane k nádoru, najmä pri intravenóznom podávaní. Väčšina schválených terapií vyžaduje priame vstreknutie do prístupných nádorov, čo obmedzuje ich použitie proti hlboko uloženým alebo rozsiahlym rakovinám.

Existujú aj otázky konzistentnosti. Zatiaľ čo niektorí pacienti reagujú dramaticky, iní vykazujú malý prínos a výskumníci stále pracujú na pochopení prečo. Regulačná zložitosť a technická náročnosť výroby terapeutík s živými vírusmi vo veľkom meradle predstavujú ďalšie prekážky, ako uvádza Frontiers in Immunology.

Cesta vpred

Najzaujímavejší vývoj zahŕňa kombinované terapie. Klinické štúdie spájajú onkolytické vírusy s inhibítormi imunitných kontrolných bodov – liekmi ako pembrolizumab, ktoré odstraňujú brzdy na T bunkách. Myšlienkou je, že vírus zahreje nádor a inhibítor kontrolného bodu udržuje imunitnú odpoveď v chode. Predbežné výsledky z klinických štúdií s glioblastómom a melanómom naznačujú, že tento úder dvoma ranami by mohol výrazne zlepšiť výsledky.

S viac ako 100 aktívnymi klinickými štúdiami na celom svete v oblasti melanómu, rakoviny mozgu, prsníka, pľúc a pankreasu už onkolytická viroterapia nie je okrajový koncept. Predstavuje zásadne odlišný prístup k rakovine – prístup, ktorý premieňa najstaršieho nepriateľa tela, vírus, na presnú zbraň proti jeho najsmrteľnejšej chorobe.