Cómo los virus oncolíticos convierten el cáncer en su propio enemigo

Una observación centenaria, un arma moderna

A principios del siglo XX, los médicos observaron algo desconcertante: algunos pacientes con cáncer que contraían la gripe experimentaban una reducción temporal de sus tumores. Se tardó casi un siglo en convertir esa observación en una estrategia de tratamiento deliberada. Hoy en día, la viroterapia oncolítica —el uso de virus modificados genéticamente para destruir selectivamente las células cancerosas— es una de las fronteras más prometedoras de la oncología, con productos aprobados en el mercado y docenas de ensayos clínicos en curso en todo el mundo.

Cómo funcionan los virus oncolíticos

La idea central es elegante. Los científicos toman un virus de origen natural —herpes simplex, adenovirus, sarampión o vaccinia, entre otros— y lo modifican para que pueda replicarse únicamente dentro de las células cancerosas, sin dañar el tejido sano. Una vez inyectado en un tumor, el virus entra en las células cancerosas, secuestra su maquinaria para hacer copias de sí mismo y, a continuación, revienta las células en un proceso llamado lisis. Las partículas de virus recién liberadas se propagan a las células cancerosas vecinas y repiten el ciclo.

Pero la destrucción directa es sólo una parte de la historia. Cuando las células cancerosas se rompen, vierten su contenido interno —incluidos los antígenos asociados al tumor— en el tejido circundante. Esto desencadena el sistema inmunitario del paciente, que antes era incapaz de reconocer el tumor, para montar un ataque. Las células inmunitarias, como las células T citotóxicas, inundan el lugar del tumor e incluso pueden perseguir las metástasis distantes a las que el virus nunca llegó, según una investigación publicada en Signal Transduction and Targeted Therapy.

En efecto, los virus oncolíticos actúan como asesinos y como campanadas de alarma: matan las células tumorales directamente a la vez que convierten los tumores "fríos" que evaden el sistema inmunitario en tumores "calientes" que las células inmunitarias pueden encontrar y destruir.

Terapias aprobadas

El momento histórico del campo llegó en 2015, cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó el talimogene laherparepvec (T-VEC), comercializado como Imlygic, para el tratamiento del melanoma inoperable. T-VEC es un virus del herpes simplex modificado para transportar un gen para el GM-CSF, una molécula que estimula el sistema inmunitario. En su fundamental ensayo de fase III, T-VEC logró una tasa de respuesta duradera del 16,3%, en comparación con sólo el 2,1% del grupo de control.

Otras aprobaciones han seguido a nivel internacional. China aprobó Oncorine (H101), un adenovirus modificado, para el cáncer de cabeza y cuello. Japón concedió la aprobación provisional a DELYTACT (teserpaturev), un virus del herpes simplex triplemente mutado, para el glioma maligno, lo que lo convierte en el primer virus oncolítico aprobado específicamente para el cáncer cerebral.

Por qué el cáncer cerebral es un objetivo clave

El glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo, se ha resistido durante mucho tiempo al tratamiento convencional. Las terapias estándar ofrecen una supervivencia media de unos 15 meses. Los virus oncolíticos son especialmente atractivos en este caso porque pueden inyectarse directamente en el tumor durante la cirugía y pueden transformar el entorno inmunosupresor del cerebro. Un estudio del Dana-Farber Cancer Institute demostró que una sola inyección de un virus del herpes modificado permitía la infiltración sostenida de células T destructoras del cáncer en el glioblastoma, una hazaña que la quimioterapia y la radiación rara vez consiguen.

Retos por delante

A pesar de la promesa, la viroterapia oncolítica se enfrenta a importantes obstáculos. El propio sistema inmunitario del paciente puede neutralizar el virus antes de que llegue al tumor, sobre todo con la administración intravenosa. La mayoría de las terapias aprobadas requieren la inyección directa en tumores accesibles, lo que limita su uso contra cánceres profundos o generalizados.

También hay cuestiones de consistencia. Mientras que algunos pacientes responden de forma espectacular, otros muestran pocos beneficios, y los investigadores siguen trabajando para entender por qué. La complejidad normativa y la dificultad técnica de fabricar terapéuticos con virus vivos a escala añaden más obstáculos, como se indica en Frontiers in Immunology.

El camino a seguir

Los avances más interesantes implican terapias combinadas. Los ensayos clínicos están emparejando virus oncolíticos con inhibidores de puntos de control inmunitarios: fármacos como el pembrolizumab que eliminan los frenos de las células T. La idea es que el virus caliente el tumor y el inhibidor de puntos de control mantenga la respuesta inmunitaria en marcha. Los primeros resultados de los ensayos de glioblastoma y melanoma sugieren que este golpe doble podría mejorar significativamente los resultados.

Con más de 100 ensayos clínicos activos en todo el mundo en melanomas, cánceres de cerebro, mama, pulmón y páncreas, la viroterapia oncolítica ya no es un concepto marginal. Representa un enfoque fundamentalmente diferente del cáncer: uno que convierte al enemigo más antiguo del cuerpo, el virus, en un arma de precisión contra su enfermedad más mortal.