Jak funguje terapie CAR T-buňkami – přeprogramování imunity
Terapie CAR T-buňkami geneticky upravuje pacientovy vlastní imunitní buňky, aby vyhledávaly a ničily rakovinu. Původně se používala pouze u rakoviny krve, nyní se rozšiřuje i na autoimunitní onemocnění a brzy by mohla být podávána jedinou injekcí.
Proměna imunitního systému v řízenou střelu
Terapie T-buňkami s chimérickým antigenním receptorem – známější jako terapie CAR T-buňkami – je forma imunoterapie, která přeprogramuje pacientovy vlastní imunitní buňky, aby rozpoznávaly a ničily rakovinu. Na rozdíl od chemoterapie, která útočí na zdravé i zhoubné buňky, jsou CAR T-buňky přesné zbraně, které se zaměřují na specifické proteiny nacházející se na povrchu nádorů.
Od prvního schválení americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2017 bylo schváleno šest produktů CAR T-buněk k léčbě různých typů rakoviny krve, včetně některých lymfomů, leukémií a mnohočetného myelomu. Tento přístup vedl k dlouhodobé remisi u pacientů, kteří vyčerpali všechny ostatní možnosti – a vědci nyní posouvají tuto technologii daleko za hranice onkologie.
Jak proces funguje
Tradiční terapie CAR T-buňkami je vícestupňový postup, který trvá několik týdnů:
- Odběr (aferéza): Pacientovi je odebrána krev pomocí přístroje, který oddělí T-buňky – přirozené zabíječské buňky imunitního systému. Zbývající krev je vrácena do těla.
- Inženýrství: Ve specializované laboratoři vědci vloží do T-buněk syntetický gen. Tento gen kóduje chimérický antigenní receptor (CAR), protein vytvořený na míru, který je navržen tak, aby rozpoznával cíl na rakovinných buňkách – nejčastěji CD19, molekulu nacházející se na povrchu B-buněčných nádorů.
- Expanze: Modifikované buňky jsou namnoženy na stovky milionů kopií během přibližně dvou až čtyř týdnů.
- Infúze: Před vrácením CAR T-buněk pacient obvykle podstoupí krátkou kúru chemoterapie potlačující lymfocyty, aby se uvolnilo místo pro nové buňky. Samotná infúze trvá pouhých pět až třicet minut.
Jakmile jsou upravené buňky v těle, hlídkují v krevním řečišti. Když CAR T-buňka narazí na rakovinnou buňku nesoucí cílový protein, váže se na ni a spustí zabíjecí reakci – a poté se dále množí, čímž vytváří rozšiřující se armádu lovců rakoviny.
Vedlejší účinky a rizika
Terapie CAR T-buňkami může vyvolat závažné vedlejší účinky. Nejčastějším je syndrom uvolnění cytokinů (CRS), zánětlivá kaskáda spuštěná, když se upravené buňky aktivují en masse. Příznaky se pohybují od horečky a zimnice až po nebezpečný pokles krevního tlaku. Druhým problémem je neurotoxicita, která může způsobit zmatenost, záchvaty nebo potíže s mluvením. Podle Americké onkologické společnosti jsou oba stavy téměř vždy reverzibilní s okamžitým lékařským zásahem, ale pacienti obvykle zůstávají v blízkosti léčebného centra alespoň měsíc po infúzi.
Problém s náklady
Protože je každá léčba individuálně vyrobena pro jednoho pacienta, terapie CAR T-buňkami zůstává mimořádně nákladná. Samotné buňky stojí mezi 300 000 a 475 000 dolary a celkové náklady na léčbu – včetně hospitalizace, monitoringu a zvládání vedlejších účinků – mohou přesáhnout 500 000 dolarů. Zakázková výroba, která vyžaduje specializovaná zařízení a týdny výrobního času, je hlavním faktorem nákladů.
In vivo CAR T: Budoucnost jedné injekce
Nová generace výzkumu se zaměřuje na úplné odstranění továrny. Terapie CAR T-buňkami in vivo využívá cílené systémy podávání – lipidové nanočástice nebo upravené virové vektory – k přeprogramování T-buněk přímo uvnitř pacientova těla. V preklinických studiích v Innovative Genomics Institute jediná injekce systému se dvěma částicemi odstranila veškerou detekovatelnou rakovinu u téměř všech myší během dvou týdnů.
Tento přístup již dosáhl klinických studií na lidech. První výsledky z první studie na lidech u mnohočetného myelomu ukázaly, že injekce „off-the-shelf“ generovala CAR T-buňky v krvi pacientů bez nutnosti potlačení lymfocytů – což by mohlo zásadně změnit dostupnost a náklady.
Za hranice rakoviny: Autoimunitní onemocnění
Snad nejvíce překvapivou hranicí je autoimunitní onemocnění. Protože stavy jako lupus jsou způsobeny zbloudilými B-buňkami, které napadají zdravou tkáň, stejné anti-CD19 CAR T-buňky určené pro rakovinu je mohou cílit. V raných klinických výsledcích, o kterých informovaly Penn Medicine a němečtí výzkumníci, dosáhli všichni pacienti s lupusem, kteří byli léčeni, remise bez léků, přičemž někteří zůstali bez příznaků déle než rok. Klinické studie se nyní rozšiřují na sklerodermii, myasthenia gravis a další autoimunitní stavy.
Co nás čeká
Terapie CAR T-buňkami již transformovala léčbu rakoviny krve. Příští desetiletí pravděpodobně určí, zda in vivo podávání může snížit náklady na zlomek současných úrovní a zda lze technologii rozšířit na solidní nádory – které tvoří zhruba 90 % všech rakovin, ale představují mnohem složitější problémy s cílením. Pokud se alespoň některé z těchto slibů naplní, CAR T-buňky by se mohly stát jedním z nejdůležitějších lékařských pokroků tohoto století.
