Wie die CAR-T-Zell-Therapie funktioniert – Immunität umprogrammieren

Das Immunsystem in eine Lenkwaffe verwandeln

Die chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie – besser bekannt als CAR-T-Zell-Therapie – ist eine Form der Immuntherapie, die die eigenen Immunzellen eines Patienten so umprogrammiert, dass sie Krebs erkennen und zerstören. Im Gegensatz zur Chemotherapie, die sowohl gesunde als auch bösartige Zellen angreift, sind CAR-T-Zellen Präzisionswaffen, die sich an bestimmte Proteine auf der Oberfläche von Tumoren heften.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat im Jahr 2017 erstmals ein CAR-T-Zell-Produkt zugelassen. Mittlerweile sind sechs CAR-T-Zell-Produkte für die Behandlung verschiedener Blutkrebsarten zugelassen, darunter bestimmte Lymphome, Leukämien und das multiple Myelom. Der Ansatz hat bei Patienten, bei denen alle anderen Optionen ausgeschöpft waren, zu dauerhaften Remissionen geführt – und Forscher treiben die Technologie nun weit über die Onkologie hinaus voran.

Wie der Prozess funktioniert

Die traditionelle CAR-T-Zell-Therapie ist ein mehrstufiger Prozess, der mehrere Wochen dauert:

1. Sammlung (Apherese): Das Blut eines Patienten wird durch eine Maschine geleitet, die die T-Zellen – die natürlichen Killerzellen des Immunsystems – abtrennt. Das restliche Blut wird dem Körper zurückgeführt.
2. Engineering: In einem Speziallabor schleusen Wissenschaftler ein synthetisches Gen in die T-Zellen ein. Dieses Gen kodiert den chimären Antigenrezeptor (CAR), ein massgeschneidertes Protein, das so konzipiert ist, dass es ein Ziel auf Krebszellen erkennt – am häufigsten CD19, ein Molekül, das auf der Oberfläche von B-Zell-Krebsarten vorkommt.
3. Expansion: Die modifizierten Zellen werden über einen Zeitraum von etwa zwei bis vier Wochen zu Hunderten von Millionen Kopien vermehrt.
4. Infusion: Bevor die CAR-T-Zellen zurückgegeben werden, erhält der Patient in der Regel eine kurze lymphodepletierende Chemotherapie, um Platz für die neuen Zellen zu schaffen. Die Infusion selbst dauert nur fünf bis dreissig Minuten.

Einmal im Körper patrouillieren die gentechnisch veränderten Zellen im Blutkreislauf. Wenn eine CAR-T-Zelle auf eine Krebszelle trifft, die das Zielprotein trägt, bindet sie daran und löst eine Abtötungsreaktion aus – und vermehrt sich dann weiter, wodurch eine wachsende Armee von Krebsjägern entsteht.

Nebenwirkungen und Risiken

Die CAR-T-Zell-Therapie kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Die häufigste ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), eine Entzündungskaskade, die ausgelöst wird, wenn die gentechnisch veränderten Zellen massenhaft aktiviert werden. Die Symptome reichen von Fieber und Schüttelfrost bis hin zu gefährlichen Blutdruckabfällen. Ein zweites Problem ist die Neurotoxizität, die zu Verwirrung, Krampfanfällen oder Sprachschwierigkeiten führen kann. Laut der American Cancer Society sind beide Erkrankungen bei rechtzeitiger medizinischer Intervention fast immer reversibel, aber die Patienten bleiben in der Regel mindestens einen Monat nach der Infusion in der Nähe eines Behandlungszentrums.

Das Kostenproblem

Da jede Behandlung individuell für einen einzelnen Patienten hergestellt wird, ist die CAR-T-Zell-Therapie nach wie vor ausserordentlich teuer. Allein die Zellen kosten zwischen 300.000 und 475.000 Dollar, und die gesamten Behandlungskosten – einschliesslich Krankenhausaufenthalt, Überwachung und Behandlung von Nebenwirkungen – können 500.000 Dollar übersteigen. Der massgeschneiderte Herstellungsprozess, der spezielle Einrichtungen und wochenlange Produktionszeiten erfordert, ist der Hauptkostentreiber.

In-vivo-CAR-T: Eine Zukunft mit Einzelinjektion

Eine neue Generation von Forschung zielt darauf ab, die Fabrik vollständig zu eliminieren. Die In-vivo-CAR-T-Zell-Therapie verwendet gezielte Verabreichungssysteme – Lipid-Nanopartikel oder gentechnisch veränderte virale Vektoren –, um T-Zellen direkt im Körper des Patienten umzuprogrammieren. In präklinischen Studien am Innovative Genomics Institute beseitigte eine einzige Injektion eines Zwei-Partikel-Systems innerhalb von zwei Wochen bei fast allen Mäusen alle nachweisbaren Krebszellen.

Der Ansatz hat bereits klinische Studien am Menschen erreicht. Frühe Ergebnisse der ersten Studie am Menschen zum multiplen Myelom zeigten, dass die gebrauchsfertige Injektion CAR-T-Zellen im Blut der Patienten erzeugte, ohne dass eine Lymphodepletion erforderlich war – ein potenzieller Wendepunkt für die Zugänglichkeit und die Kosten.

Jenseits von Krebs: Autoimmunerkrankungen

Die vielleicht überraschendste Grenze ist die Autoimmunerkrankung. Da Erkrankungen wie Lupus durch fehlgeleitete B-Zellen verursacht werden, die gesundes Gewebe angreifen, können die gleichen Anti-CD19-CAR-T-Zellen, die für Krebs entwickelt wurden, diese angreifen. In frühen klinischen Ergebnissen, die von Penn Medicine und deutschen Forschern berichtet wurden, erreichten alle behandelten Lupus-Patienten eine medikamentenfreie Remission, wobei einige über ein Jahr lang symptomfrei blieben. Die Studien werden nun auf Sklerodermie, Myasthenia gravis und andere Autoimmunerkrankungen ausgeweitet.

Was vor uns liegt

Die CAR-T-Zell-Therapie hat die Behandlung von Blutkrebs bereits verändert. Das nächste Jahrzehnt wird wahrscheinlich entscheiden, ob die In-vivo-Verabreichung die Kosten auf einen Bruchteil des derzeitigen Niveaus senken kann und ob die Technologie auf solide Tumore ausgedehnt werden kann – die etwa 90 % aller Krebserkrankungen ausmachen, aber weitaus komplexere Targeting-Herausforderungen darstellen. Wenn auch nur einige dieser Versprechen gehalten werden, könnten CAR-T-Zellen zu einem der wichtigsten medizinischen Fortschritte des Jahrhunderts werden.