Čo sú to zombie bunky – a ako urýchľujú starnutie

Bunky, ktoré nechcú zomrieť

Každý deň sa v tele delia miliardy buniek, vykonávajú svoju prácu a nakoniec usporiadane zomierajú v procese nazývanom apoptóza. Niektoré bunky však porušujú pravidlá. Keď sú poškodené stresom, toxínmi alebo jednoduchým opotrebovaním, prestanú sa deliť, ale odmietajú sa zničiť. Vedci ich nazývajú senescentné bunky. Populárny názov je živší: zombie bunky.

V malom počte sú senescentné bunky neškodné – dokonca užitočné. Vysielajú chemické signály, ktoré aktivujú imunitný systém na opravu poškodeného tkaniva. Problém nastáva, keď sa hromadia, čo sa s pribúdajúcim vekom neúprosne deje. Pochopenie toho, ako zombie bunky fungujú, sa stalo jednou z najhorúcejších oblastí výskumu starnutia, s dôsledkami pre choroby od Alzheimerovej choroby po rakovinu.

Ako sa bunky stávajú zombie

Zdravá bunka, ktorá utrpí neopraviteľné poškodenie DNA, má na výber: zomrieť prostredníctvom apoptózy alebo vstúpiť do senescencie, trvalého stavu zastavenia rastu. Senescencia funguje ako zabudovaná brzda rakoviny – zastavením delenia zabraňuje poškodeným bunkám stať sa nádormi. Problém je v tom, čo sa stane potom.

Namiesto toho, aby zostali ticho, senescentné bunky pumpujú koktail zápalových molekúl, rastových faktorov a enzýmov, ktoré sú spoločne známe ako senescenciou asociovaný sekrečný fenotyp (SASP). Podľa výskumníkov z Mayo Clinic, tieto signály SASP fungujú ako tiesňové signály v malom množstve, ktoré spúšťajú imunitou sprostredkovanú opravu. Keď sa však zombie bunky nahromadia, signály sa stanú rozsiahlym požiarom chronického zápalu.

Prečo imunitný systém stráca kontrolu

V mladosti imunitný systém účinne identifikuje a eliminuje senescentné bunky. Prirodzené zabíjačské bunky a makrofágy hliadkujú v tkanivách a odstraňujú zombie skôr, ako spôsobia trvalé škody. Samotný imunitný systém však starne – proces nazývaný imunosenescencia – a jeho čistiace mechanizmy sa spomaľujú.

Výsledkom je začarovaný kruh. Ako sa zombie bunky hromadia, ich zápalové sekréty ďalej oslabujú imunitné funkcie, čo umožňuje prežiť ešte viac senescentných buniek. Výskum z Mayo Clinic ukázal, že mitochondriálna RNA môže unikať z bunkových energetických tovární a mylne aktivovať antivírusové senzory nazývané RIG-I a MDA5, čím zosilňuje zápal, akoby telo bojovalo s vírusovou infekciou, ktorá neexistuje.

Škody, ktoré spôsobujú

Následné účinky sú ohromujúce. Hromadenie zombie buniek bolo spojené s:

• Neurodegeneráciou – senescentné bunky v mozgu prispievajú k Alzheimerovej chorobe a kognitívnemu poklesu
• Tkanivovou fibrózou – zjazvením v pľúcach, pečeni a obličkách
• Osteoporózou – degeneráciou kostí urýchlenou chronickým zápalom
• Stukovatením pečene – Výskumníci z UCLA identifikovali nebezpečné zombie imunitné bunky ako kľúčový faktor zápalu pečene
• Rakovinou – paradoxne, signály SASP môžu posúvať susedné zdravé bunky smerom k malignite

V podstate samotný mechanizmus, ktorý zabraňuje rakovine v mladých bunkách, ju môže podporovať v starnúcom tele, pretože zápalové prostredie vytvorené zombie bunkami destabilizuje okolité tkanivo.

Lov na zombie: Senolytické lieky

Objav úlohy zombie buniek pri starnutí viedol k vzniku novej triedy liekov nazývaných senolytiká – zlúčenín navrhnutých na selektívne zabíjanie senescentných buniek, pričom zdravé bunky zostávajú neporušené. Najštudovanejšou kombináciou je dasatinib plus kvercetín (D+Q), liek proti rakovine spárovaný s rastlinným flavonoidom. Predklinické štúdie ukázali, že senolytiká môžu odstrániť 30 % až 70 % zombie buniek z tkanív.

Komplementárny prístup využíva senomorfiká – lieky, ktoré nezabíjajú zombie bunky, ale potláčajú ich toxické sekréty SASP. Patria sem inhibítory mTOR, inhibítory JAK a epigenetické modulátory. V budúcnosti výskumníci skúmajú imunologické stratégie, ako sú upravené CAR-T bunky a dokonca aj vakcíny, ktoré trénujú imunitný systém, aby sám rozpoznával a ničil senescentné bunky.

Pilotné klinické štúdie už testovali D+Q u pacientov s Alzheimerovou chorobou v ranom štádiu, idiopatickou pľúcnou fibrózou a obezitou, pričom hodnotili bezpečnosť, prenikanie do mozgu a funkčné výsledky. Hoci rozsiahle výsledky sú ešte roky vzdialené, skoré signály sú dostatočne sľubné na to, aby prilákali seriózne farmaceutické investície.

Nový spôsob uvažovania o starnutí

Zombie bunky predefinovali starnutie ako niečo, čo je čiastočne poháňané identifikovateľnou, cielenou biológiou, a nie nevyhnutným úpadkom. Ak sa senescentné bunky dajú odstrániť alebo umlčať, niektoré z najničivejších chorôb staroby by sa mohli oddialiť alebo dokonca zvrátiť. Táto oblasť je mladá, klinické údaje sa ešte len objavujú – ale hypotéza zombie buniek už zmenila spôsob, akým vedci uvažujú o starnutí.