Co jsou to gasotransmitery a jak v těle funguje jejich signalizace?

Toxické plyny, esenciální poslové

Oxid dusnatý, oxid uhelnatý a sulfan jsou nejznámější jako jedy. Pokud vdechujete dostatečné množství kteréhokoli z nich, zemřete. Přesto každá buňka v lidském těle záměrně vyrábí nepatrná množství těchto plynů a používá je k odesílání zpráv, které udržují orgány v chodu. Vědci je nazývají gasotransmitery – třída signalizačních molekul, která za poslední tři desetiletí přepsala učebnice biologie.

Na rozdíl od konvenčních neurotransmiterů, jako je serotonin nebo dopamin, gasotransmitery nelze skladovat ve váčcích. Vyrábějí se na vyžádání, volně difundují buněčnými membránami bez nutnosti receptoru u brány a rozkládají se během několika sekund. Díky této rychlosti a propustnosti jsou jedinečně vhodné pro rychlou komunikaci na krátkou vzdálenost mezi buňkami a uvnitř nich.

Velká trojka

Oxid dusnatý (NO)

Oxid dusnatý byl prvním gasotransmiterem, který věda rozpoznala. V roce 1998 získali Robert Furchgott, Louis Ignarro a Ferid Murad Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu za prokázání, že NO uvolňuje stěny krevních cév a snižuje krevní tlak. Objev vysvětlil, jak vlastně funguje nitroglycerin – předepisovaný na bolesti na hrudi od 70. let 19. století. Dnes je známo, že NO reguluje imunitní obranu, hojení ran a nervovou komunikaci. Enzymy zvané syntázy oxidu dusnatého (NOS) jej produkují z aminokyseliny L-argininu.

Oxid uhelnatý (CO)

Oxid uhelnatý, tichý zabiják z vadných topidel, je také generován uvnitř každého lidského těla enzymem hem oxygenáza, který rozkládá starý hemoglobin. V nepatrných koncentracích, které buňky produkují, působí CO jako protizánětlivý prostředek, pomáhá regulovat cirkadiánní rytmy a chrání tkáně během transplantace orgánů. Protože je CO chemicky stabilní, může cestovat dále než NO, než se rozloží, takže je účinný pro signalizaci na větší vzdálenosti uvnitř tkáně.

Sulfan (H₂S)

Nejnovější člen tria, sulfan, páchne po zkažených vejcích a ve vysokých dávkách je smrtelný. Ale v nanomolárních koncentracích, které tělo produkuje, H₂S uvolňuje hladké svalstvo, moduluje zánět a hraje klíčovou roli v mozku. Dva enzymy – cystathionin β-syntáza (CBS) v mozku a cystathionin γ-lyáza (CSE) v periferních tkáních – jej generují z aminokyseliny cysteinu.

Jak fungují na molekulární úrovni

Každý gasotransmiter signalizuje prostřednictvím jiného chemického triku. NO aktivuje enzym zvaný rozpustná guanylátcykláza, který produkuje molekulu druhého posla (cyklický GMP), která spouští následné účinky, jako je dilatace krevních cév. CO se váže na hemové proteiny obsahující železo a mění jejich aktivitu. H₂S modifikuje proteiny procesem zvaným S-sulfhydratace – připojení atomu síry k reaktivním zbytkům cysteinu na cílových proteinech, což je obvykle aktivuje.

Podle přehledové studie v Nature Reviews Drug Discovery mohou všechny tři plyny interagovat s drahami toho druhého, někdy zesilovat a někdy potlačovat účinky toho druhého – úroveň přeslechů, kterou výzkumníci stále mapují.

Proč jsou důležité pro medicínu

Pochopení gasotransmiterů již přineslo trháky v oblasti léčiv. Viagra (sildenafil) funguje tak, že prodlužuje signalizační kaskádu NO. Inhalovaný NO je standardní terapií pro novorozence s plicní hypertenzí. Vědci nyní vyvíjejí léky s pomalým uvolňováním donorů H₂S pro stavy od srdečního selhání po zánětlivé onemocnění střev.

Nedávný výzkum z Johns Hopkins Medicine zdůraznil roli H₂S u Alzheimerovy choroby. Vědci zjistili, že myši, které byly geneticky upraveny tak, aby jim chyběl enzym CSE – a tudíž nebyly schopny produkovat normální hladiny sulfanu – vyvinuly ztrátu paměti, poškození DNA a narušené hematoencefalické bariéry, což jsou všechny charakteristické znaky Alzheimerovy choroby. Zjištění naznačují, že udržování zdravých hladin H₂S v mozku může chránit před neurodegenerací.

Co bude dál

Největší výzvou je dávkování. Všechny tři plyny jsou ve vysokých koncentracích toxické, takže farmaceutické společnosti vyvíjejí molekuly, které uvolňují kontrolované množství pouze tam, kde je to potřeba. Několik sloučenin uvolňujících H₂S je již v klinických studiích. Mezitím hrstka výzkumníků tvrdí, že se k rodině gasotransmiterů mohou nakonec připojit i jiné malé plyny – jako je oxid siřičitý a amoniak –, i když důkazy zůstávají předběžné.

To, co začalo jako paradox – jedy, které léčí – se stalo jednou z nejaktivnějších hranic biomedicínského výzkumu. Plyny, které vaše tělo vyrábí k zabíjení vetřelců a předávání zpráv, mohou být brzy využity k léčbě onemocnění od hypertenze po demenci.