Gazotransmitery: jak toksyczne gazy przekazują sygnały w organizmie

Toksyczne gazy, niezbędni posłańcy

Tlenek azotu, tlenek węgla i siarkowodór są najbardziej znane jako trucizny. Wystarczy się nawdychać odpowiedniej ilości któregokolwiek z nich, by umrzeć. A jednak każda komórka w ludzkim ciele celowo wytwarza niewielkie ilości tych samych gazów i wykorzystuje je do wysyłania komunikatów, które utrzymują narządy w funkcjonowaniu. Naukowcy nazywają je gazotransmiterami – klasą cząsteczek sygnałowych, która w ciągu ostatnich trzech dekad zmieniła podręcznikową biologię.

W przeciwieństwie do konwencjonalnych neuroprzekaźników, takich jak serotonina czy dopamina, gazotransmitery nie mogą być przechowywane w pęcherzykach. Są wytwarzane na żądanie, swobodnie dyfundują przez błony komórkowe bez potrzeby receptora u bramy i rozkładają się w ciągu kilku sekund. Ta szybkość i przepuszczalność sprawiają, że są one wyjątkowo dobrze przystosowane do szybkiej, krótkodystansowej komunikacji między komórkami i w ich wnętrzu.

Wielka Trójka

Tlenek azotu (NO)

Tlenek azotu był pierwszym gazotransmiterem rozpoznanym przez naukę. W 1998 roku Robert Furchgott, Louis Ignarro i Ferid Murad otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za wykazanie, że NO rozluźnia ściany naczyń krwionośnych, obniżając ciśnienie krwi. Odkrycie wyjaśniło, jak działa nitrogliceryna – przepisywana na ból w klatce piersiowej od lat 70. XIX wieku. Dziś wiadomo, że NO reguluje obronę immunologiczną, gojenie się ran i komunikację neuronalną. Enzymy zwane syntazami tlenku azotu (NOS) wytwarzają go z aminokwasu L-argininy.

Tlenek węgla (CO)

Tlenek węgla, cichy zabójca z wadliwych pieców, jest również wytwarzany wewnątrz każdego ludzkiego ciała przez enzym oksygenazę hemową, która rozkłada starą hemoglobinę. W minimalnych stężeniach wytwarzanych przez komórki, CO działa jako środek przeciwzapalny, pomaga regulować rytm dobowy i chroni tkanki podczas transplantacji narządów. Ponieważ CO jest chemicznie stabilny, może podróżować dalej niż NO przed degradacją, dzięki czemu jest skuteczny w sygnalizacji na większe odległości w tkance.

Siarkowodór (H₂S)

Najnowszy członek trio, siarkowodór, pachnie zgniłymi jajami i jest śmiertelny w dużych dawkach. Ale w nanomolarnych stężeniach wytwarzanych przez organizm, H₂S rozluźnia mięśnie gładkie, moduluje stan zapalny i odgrywa kluczową rolę w mózgu. Dwa enzymy – β-syntaza cystationinowa (CBS) w mózgu i γ-liaza cystationinowa (CSE) w tkankach obwodowych – wytwarzają go z aminokwasu cysteiny.

Jak działają na poziomie molekularnym

Każdy gazotransmiter sygnalizuje za pomocą innej chemicznej sztuczki. NO aktywuje enzym zwany rozpuszczalną cyklazą guanylową, która wytwarza cząsteczkę drugiego przekaźnika (cykliczny GMP), która wyzwala dalsze efekty, takie jak rozszerzenie naczyń krwionośnych. CO wiąże się z zawierającymi żelazo białkami hemowymi, zmieniając ich aktywność. H₂S modyfikuje białka poprzez proces zwany S-sulfhydracją – przyłączanie atomu siarki do reaktywnych reszt cysteiny na docelowych białkach, co zazwyczaj je aktywuje.

Zgodnie z przeglądem w Nature Reviews Drug Discovery, wszystkie trzy gazy mogą wchodzić w interakcje ze sobą nawzajem, czasami wzmacniając, a czasami przeciwstawiając się swoim efektom – poziom interakcji, który naukowcy wciąż mapują.

Dlaczego mają znaczenie dla medycyny

Zrozumienie gazotransmiterów doprowadziło już do powstania przełomowych leków. Viagra (sildenafil) działa poprzez przedłużenie kaskady sygnałowej NO. Wdychanie NO jest standardową terapią dla noworodków z nadciśnieniem płucnym. Naukowcy opracowują obecnie leki uwalniające H₂S o powolnym uwalnianiu w leczeniu schorzeń od niewydolności serca po zapalne choroby jelit.

Ostatnie badania z Johns Hopkins Medicine podkreśliły rolę H₂S w chorobie Alzheimera. Naukowcy odkryli, że myszy zmodyfikowane genetycznie, aby nie posiadały enzymu CSE – a zatem niezdolne do wytwarzania normalnego poziomu siarkowodoru – rozwinęły utratę pamięci, uszkodzenia DNA i naruszenie bariery krew-mózg, co są cechy charakterystyczne dla choroby Alzheimera. Odkrycia sugerują, że utrzymywanie zdrowego poziomu H₂S w mózgu może chronić przed neurodegeneracją.

Co dalej

Największym wyzwaniem jest dawkowanie. Wszystkie trzy gazy są toksyczne w wysokich stężeniach, dlatego firmy farmaceutyczne projektują cząsteczki, które uwalniają kontrolowane ilości tylko tam, gdzie jest to potrzebne. Kilka związków uwalniających H₂S jest już w trakcie badań klinicznych. Tymczasem garstka naukowców twierdzi, że inne małe gazy – takie jak dwutlenek siarki i amoniak – mogą ostatecznie dołączyć do rodziny gazotransmiterów, choć dowody pozostają wstępne.

To, co zaczęło się jako paradoks – trucizny, które leczą – stało się jednym z najbardziej aktywnych obszarów badań biomedycznych. Gazy, które twoje ciało wytwarza, aby zabijać najeźdźców i przekazywać wiadomości, mogą wkrótce zostać wykorzystane do leczenia chorób od nadciśnienia po demencję.