Que sont les gazotransmetteurs et comment signalent-ils dans votre corps ?

Gaz toxiques, messagers essentiels

L'oxyde nitrique, le monoxyde de carbone et le sulfure d'hydrogène sont surtout connus comme des poisons. Respirez-en suffisamment et vous mourrez. Pourtant, chaque cellule du corps humain fabrique délibérément de minuscules quantités de ces mêmes gaz et les utilise pour envoyer des messages qui maintiennent les organes en fonctionnement. Les scientifiques les appellent des gazotransmetteurs – une classe de molécules de signalisation qui a réécrit la biologie des manuels scolaires au cours des trois dernières décennies.

Contrairement aux neurotransmetteurs conventionnels tels que la sérotonine ou la dopamine, les gazotransmetteurs ne peuvent pas être stockés dans des vésicules. Ils sont produits à la demande, diffusent librement à travers les membranes cellulaires sans avoir besoin d'un récepteur à la porte et se décomposent en quelques secondes. Cette vitesse et cette perméabilité les rendent particulièrement adaptés à une communication rapide et à courte portée entre et au sein des cellules.

Les trois grands

Oxyde nitrique (NO)

L'oxyde nitrique a été le premier gazotransmetteur reconnu par la science. En 1998, Robert Furchgott, Louis Ignarro et Ferid Murad ont remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine pour avoir montré que le NO détend les parois des vaisseaux sanguins, abaissant la pression artérielle. La découverte a expliqué comment la nitroglycérine – prescrite pour les douleurs thoraciques depuis les années 1870 – fonctionne réellement. Aujourd'hui, on sait que le NO régule la défense immunitaire, la cicatrisation des plaies et la communication neuronale. Des enzymes appelées nitrique oxyde synthases (NOS) le produisent à partir de l'acide aminé L-arginine.

Monoxyde de carbone (CO)

Le monoxyde de carbone, le tueur silencieux des chaudières défectueuses, est également généré à l'intérieur de chaque corps humain par l'enzyme hème oxygénase, qui décompose l'ancienne hémoglobine. Aux concentrations minuscules que les cellules produisent, le CO agit comme un agent anti-inflammatoire, aide à réguler les rythmes circadiens et protège les tissus lors de la transplantation d'organes. Parce que le CO est chimiquement stable, il peut voyager plus loin que le NO avant de se dégrader, ce qui le rend efficace pour la signalisation sur de plus longues distances dans les tissus.

Sulfure d'hydrogène (H₂S)

Le plus récent membre du trio, le sulfure d'hydrogène, sent les œufs pourris et est mortel à fortes doses. Mais aux concentrations nanomolaires que le corps produit, le H₂S détend les muscles lisses, module l'inflammation et joue un rôle essentiel dans le cerveau. Deux enzymes – la cystathionine β-synthase (CBS) dans le cerveau et la cystathionine γ-lyase (CSE) dans les tissus périphériques – le génèrent à partir de l'acide aminé cystéine.

Comment ils fonctionnent au niveau moléculaire

Chaque gazotransmetteur signale par un tour chimique différent. Le NO active une enzyme appelée guanylyl cyclase soluble, qui produit une molécule de second messager (GMP cyclique) qui déclenche des effets en aval comme la dilatation des vaisseaux sanguins. Le CO se lie aux protéines hémiques contenant du fer, modifiant leur activité. Le H₂S modifie les protéines par un processus appelé S-sulfhydration – en attachant un atome de soufre aux résidus de cystéine réactifs sur les protéines cibles, ce qui les active généralement.

Selon une revue dans Nature Reviews Drug Discovery, les trois gaz peuvent interagir avec les voies des autres, parfois en amplifiant et parfois en s'opposant aux effets des autres – un niveau de dialogue croisé que les chercheurs sont encore en train de cartographier.

Pourquoi ils sont importants pour la médecine

La compréhension des gazotransmetteurs a déjà produit des médicaments à succès. Le Viagra (sildénafil) agit en prolongeant la cascade de signalisation du NO. Le NO inhalé est une thérapie standard pour les nouveau-nés atteints d'hypertension pulmonaire. Les chercheurs développent maintenant des médicaments donneurs de H₂S à libération lente pour des affections allant de l'insuffisance cardiaque aux maladies inflammatoires de l'intestin.

Des recherches récentes de Johns Hopkins Medicine ont mis en évidence le rôle du H₂S dans la maladie d'Alzheimer. Les scientifiques ont constaté que les souris génétiquement modifiées pour manquer de l'enzyme CSE – et donc incapables de produire des niveaux normaux de sulfure d'hydrogène – développaient une perte de mémoire, des dommages à l'ADN et des barrières hémato-encéphaliques compromises, tous des signes distinctifs de la maladie d'Alzheimer. Les résultats suggèrent que le maintien de niveaux sains de H₂S dans le cerveau peut être protecteur contre la neurodégénérescence.

Quelles sont les prochaines étapes

Le plus grand défi est le dosage. Les trois gaz sont toxiques à fortes concentrations, de sorte que les sociétés pharmaceutiques mettent au point des molécules qui libèrent des quantités contrôlées uniquement là où c'est nécessaire. Plusieurs composés libérant du H₂S sont déjà en essais cliniques. Pendant ce temps, une poignée de chercheurs soutiennent que d'autres petits gaz – tels que le dioxyde de soufre et l'ammoniac – pourraient éventuellement rejoindre la famille des gazotransmetteurs, bien que les preuves restent préliminaires.

Ce qui a commencé comme un paradoxe – des poisons qui guérissent – est devenu l'une des frontières les plus actives de la recherche biomédicale. Les gaz que votre corps fabrique pour tuer les envahisseurs et relayer les messages pourraient bientôt être exploités pour traiter des maladies allant de l'hypertension à la démence.