Čo sú to gazotransmitery a ako signalizujú v tele?

Toxické plyny, esenciálni poslovia

Oxid dusnatý, oxid uhoľnatý a sulfán sú najznámejšie ako jedy. Ak vdýchnete dostatočné množstvo ktoréhokoľvek z nich, zomriete. Napriek tomu každá bunka v ľudskom tele zámerne vyrába malé množstvá týchto istých plynov a používa ich na odosielanie správ, ktoré udržiavajú funkciu orgánov. Vedci ich nazývajú gazotransmitery – trieda signálnych molekúl, ktorá za posledné tri desaťročia prepísala učebnicovú biológiu.

Na rozdiel od konvenčných neurotransmiterov, ako je serotonín alebo dopamín, gazotransmitery sa nemôžu ukladať vo vezikulách. Vyrábajú sa na požiadanie, voľne difundujú cez bunkové membrány bez potreby receptora pri vstupe a rozkladajú sa v priebehu niekoľkých sekúnd. Vďaka tejto rýchlosti a priepustnosti sú jedinečne vhodné na rýchlu komunikáciu na krátke vzdialenosti medzi bunkami a vnútri buniek.

Veľká trojka

Oxid dusnatý (NO)

Oxid dusnatý bol prvý gazotransmiter, ktorý veda rozpoznala. V roku 1998 získali Robert Furchgott, Louis Ignarro a Ferid Murad Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu za preukázanie, že NO uvoľňuje steny krvných ciev, čím znižuje krvný tlak. Objav vysvetlil, ako vlastne funguje nitroglycerín – predpisovaný na bolesť na hrudníku od 70. rokov 19. storočia. Dnes je známe, že NO reguluje imunitnú obranu, hojenie rán a nervovú komunikáciu. Enzýmy nazývané syntázy oxidu dusnatého (NOS) ho produkujú z aminokyseliny L-arginínu.

Oxid uhoľnatý (CO)

Oxid uhoľnatý, tichý zabijak chybných pecí, sa tiež vytvára v každom ľudskom tele enzýmom hem oxygenáza, ktorý rozkladá starý hemoglobín. V nepatrných koncentráciách, ktoré bunky produkujú, CO pôsobí ako protizápalové činidlo, pomáha regulovať cirkadiánne rytmy a chráni tkanivá počas transplantácie orgánov. Pretože CO je chemicky stabilný, môže prejsť dlhšiu vzdialenosť ako NO predtým, ako sa rozloží, vďaka čomu je účinný na signalizáciu na väčšie vzdialenosti v tkanive.

Sulfán (H₂S)

Najnovší člen tria, sulfán, zapácha ako pokazené vajcia a vo vysokých dávkach je smrteľný. Ale v nanomolárnych koncentráciách, ktoré telo produkuje, H₂S uvoľňuje hladké svalstvo, moduluje zápal a hrá kritickú úlohu v mozgu. Dva enzýmy – cystationín β-syntáza (CBS) v mozgu a cystationín γ-lyáza (CSE) v periférnych tkanivách – ho vytvárajú z aminokyseliny cysteínu.

Ako fungujú na molekulárnej úrovni

Každý gazotransmiter signalizuje prostredníctvom iného chemického triku. NO aktivuje enzým nazývaný rozpustná guanylátcykláza, ktorý produkuje molekulu druhého posla (cyklický GMP), ktorá spúšťa následné účinky, ako je dilatácia krvných ciev. CO sa viaže na hémové proteíny obsahujúce železo, čím mení ich aktivitu. H₂S modifikuje proteíny prostredníctvom procesu nazývaného S-sulfhydratácia – pripojenie atómu síry k reaktívnym cysteínovým zvyškom na cieľových proteínoch, čo ich zvyčajne aktivuje.

Podľa prehľadu v Nature Reviews Drug Discovery, všetky tri plyny môžu interagovať s dráhami toho druhého, niekedy zosilňovať a niekedy potláčať účinky toho druhého – úroveň presluchu, ktorú výskumníci stále mapujú.

Prečo sú dôležité pre medicínu

Pochopenie gazotransmiterov už prinieslo trhákové lieky. Viagra (sildenafil) funguje tak, že predlžuje signalizačnú kaskádu NO. Inhalovaný NO je štandardnou terapiou pre novorodencov s pľúcnou hypertenziou. Výskumníci teraz vyvíjajú lieky s pomalým uvoľňovaním donorov H₂S na stavy od srdcového zlyhania po zápalové ochorenie čriev.

Nedávny výskum z Johns Hopkins Medicine zdôraznil úlohu H₂S pri Alzheimerovej chorobe. Vedci zistili, že myši, ktoré boli geneticky upravené tak, aby im chýbal enzým CSE – a teda neboli schopné produkovať normálne hladiny sulfánu – vyvinuli stratu pamäti, poškodenie DNA a narušené hematoencefalické bariéry, čo sú všetko znaky Alzheimerovej choroby. Zistenia naznačujú, že udržiavanie zdravej hladiny H₂S v mozgu môže byť ochranné proti neurodegenerácii.

Čo bude nasledovať

Najväčšou výzvou je dávkovanie. Všetky tri plyny sú vo vysokých koncentráciách toxické, takže farmaceutické spoločnosti vyvíjajú molekuly, ktoré uvoľňujú kontrolované množstvá iba tam, kde je to potrebné. Niekoľko zlúčenín uvoľňujúcich H₂S je už v klinických skúškach. Medzitým hŕstka výskumníkov tvrdí, že k rodine gazotransmiterov by sa mohli nakoniec pripojiť aj iné malé plyny – ako napríklad oxid siričitý a amoniak –, hoci dôkazy zostávajú predbežné.

To, čo sa začalo ako paradox – jedy, ktoré liečia – sa stalo jednou z najaktívnejších hraníc v biomedicínskom výskume. Plyny, ktoré vaše telo vytvára na zabíjanie votrelcov a prenos správ, môžu byť čoskoro využité na liečbu chorôb od hypertenzie po demenciu.