¿Qué es la inmunoterapia intratumoral y cómo funciona?

Volviendo el tumor contra sí mismo

La inmunoterapia contra el cáncer ha transformado la oncología en la última década, pero sus formas más potentes a menudo conllevan un grave inconveniente: cuando los fármacos inmunoactivadores inundan todo el torrente sanguíneo, pueden desencadenar una inflamación peligrosa en cualquier parte del cuerpo. Una estrategia más reciente evita ese problema administrando el tratamiento directamente en el tumor. Este enfoque, denominado inmunoterapia intratumoral, está atrayendo un intenso interés de la investigación y produciendo algunos resultados iniciales sorprendentes.

Cómo funciona

La idea central es engañosamente simple: en lugar de inyectar un fármaco en una vena y esperar que llegue al cáncer, los médicos guían una aguja hacia el interior del tumor y depositan el agente terapéutico directamente en el objetivo. Esto permite concentraciones locales de fármaco mucho más elevadas de lo que sería seguro administrar sistémicamente, mientras que el resto del cuerpo se ve afectado en gran medida.

Una vez dentro del tumor, el agente inyectado desencadena una cascada. Interrumpe el microentorno inmunosupresor del tumor: el escudo químico y celular que el cáncer construye a su alrededor para ocultarse del ataque inmunitario. Se activan las células inmunitarias llamadas células dendríticas, que ingieren restos tumorales y los presentan como extraños a las células T, enseñando eficazmente al sistema inmunitario a reconocer ese cáncer específico como un enemigo.

Los investigadores describen esto como la creación de una vacuna in situ: en lugar de fabricar e inyectar una vacuna fuera del cuerpo, la terapia utiliza las propias proteínas del tumor como antígeno, entrenando al sistema inmunitario en el propio lugar.

El efecto abscopal: combatir el cáncer en todas partes

La característica más notable de la inmunoterapia intratumoral es lo que ocurre más allá del tumor inyectado. Una vez activadas, las células T específicas del tumor circulan por el torrente sanguíneo y pueden atacar las metástasis en órganos distantes, lesiones que nunca fueron tratadas directamente. Los científicos llaman a esto el efecto abscopal.

Estudios clínicos han documentado respuestas en tumores no inyectados en pacientes que reciben tratamiento intratumoral, lo que sugiere que el enfoque puede funcionar como una terapia contra el cáncer de todo el cuerpo, no simplemente local. En un ensayo de fase I de un anticuerpo agonista de CD40 diseñado con Fc inyectado directamente en los tumores, el 20% de los pacientes con cáncer metastásico mostraron respuestas medibles, incluidas dos remisiones completas, cifras impresionantes para un primer estudio en humanos de una población muy pretratada.

¿Qué se inyecta?

Se están probando varias clases de agentes por vía intratumoral:

• Virus oncolíticos: virus modificados genéticamente que infectan y matan las células cancerosas al tiempo que desencadenan alertas inmunitarias. Talimogene laherparepvec (TVEC), un virus del herpes simple modificado, se convirtió en la primera terapia intratumoral aprobada por la FDA en 2015, logrando tasas de respuesta completa de aproximadamente el 11% en el melanoma avanzado.
• Agonistas de TLR y STING: moléculas que imitan las señales bacterianas o víricas, activando los sensores inmunitarios innatos en el interior del tumor. Los agonistas de STING combinados con inhibidores de puntos de control han producido tasas de respuesta objetiva de alrededor del 24% en los ensayos de fase inicial.
• Inhibidores de puntos de control: fármacos como el ipilimumab, cuando se inyectan directamente en los tumores en lugar de administrarse por vía intravenosa, mostraron una tasa de respuesta del 50% con sólo un 30% de toxicidad a los seis meses, en comparación con más del 57% de toxicidad por vía sistémica.
• Anticuerpos agonistas de CD40: activan las células dendríticas para sobrecargar la presentación de antígenos. Las versiones sistémicas anteriores causaban una toxicidad hepática grave; la administración intratumoral ha permitido la escalada de la dosis sin esas complicaciones.

¿Por qué no administrar todo sistémicamente?

Muchos de los agentes más eficaces para activar las células inmunitarias son demasiado peligrosos para administrarlos en todo el cuerpo. Las citocinas, por ejemplo, pueden provocar tormentas inflamatorias potencialmente mortales cuando circulan sistémicamente. La administración intratumoral permite a los médicos utilizar agentes potentes que de otro modo no podrían, porque las concentraciones máximas del fármaco permanecen locales mientras que la exposición sistémica se mantiene baja.

También existe un argumento de coste y acceso: las terapias intratumorales suelen requerir cantidades más pequeñas de fármaco y, en algunos casos, conductos de fabricación más sencillos que las terapias celulares como la CAR-T, lo que podría hacerlas más accesibles en entornos con recursos limitados.

Retos aún por resolver

La inmunoterapia intratumoral no está exenta de obstáculos. Los tumores profundos o inaccesibles (en los pulmones, el páncreas o el cerebro) son difíciles de alcanzar con una aguja de forma fiable. Los tumores también varían mucho en su arquitectura interna: las zonas muy necróticas o fibróticas impiden la propagación del fármaco. Las barreras biofísicas, como la elevada presión interna del fluido, pueden expulsar los fármacos después de la inyección.

Los ensayos de fase III iniciales han producido resultados mixtos, en parte porque las técnicas de inyección variaban enormemente entre los centros de estudio. La estandarización de los protocolos de administración (diseño de la aguja, volumen de inyección, selección de la lesión) se reconoce ahora como esencial para obtener resultados coherentes.

El camino a seguir

Los investigadores creen cada vez más que las estrategias de combinación son las más prometedoras: combinar la terapia intratumoral con inhibidores de puntos de control sistémicos, quimioterapia o radioterapia para maximizar la respuesta inmunitaria. Varias docenas de ensayos clínicos están activos en todo el mundo, probando combinaciones en melanoma, cáncer de mama, cáncer de hígado y más allá.

El concepto subyacente (utilizar el tumor como objetivo y campo de entrenamiento) representa un cambio fundamental en la forma en que la medicina aborda el cáncer. Si el efecto abscopal puede desencadenarse y mantenerse de forma fiable, una sola inyección con aguja podría algún día tratar la enfermedad diseminada por todo el cuerpo.