Qu'est-ce que l'immunothérapie intratumorale et comment fonctionne-t-elle ?

Retourner la tumeur contre elle-même

L'immunothérapie anticancéreuse a transformé l'oncologie au cours de la dernière décennie, mais ses formes les plus puissantes s'accompagnent souvent d'un inconvénient majeur : lorsque des médicaments immuno-activateurs inondent l'ensemble de la circulation sanguine, ils peuvent déclencher une inflammation dangereuse n'importe où dans le corps. Une stratégie plus récente contourne ce problème en administrant le traitement directement dans la tumeur. Cette approche, appelée immunothérapie intratumorale, suscite un vif intérêt de la recherche et produit des résultats préliminaires frappants.

Comment ça marche

L'idée de base est d'une simplicité trompeuse : au lieu d'injecter un médicament dans une veine et d'espérer qu'il atteigne le cancer, les cliniciens guident une aiguille dans la tumeur elle-même et déposent l'agent thérapeutique directement sur la cible. Cela permet d'obtenir des concentrations locales de médicament bien plus élevées qu'il ne serait sûr de les administrer par voie systémique, tandis que le reste du corps est largement épargné.

Une fois à l'intérieur de la tumeur, l'agent injecté déclenche une cascade. Il perturbe le microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur, le bouclier chimique et cellulaire que le cancer construit autour de lui pour se cacher des attaques immunitaires. Les cellules immunitaires appelées cellules dendritiques sont activées ; elles ingèrent les débris tumoraux et les présentent comme étrangers aux cellules T, apprenant ainsi au système immunitaire à reconnaître ce cancer spécifique comme un ennemi.

Les chercheurs décrivent cela comme la création d'un vaccin in situ : plutôt que de fabriquer et d'injecter un vaccin à l'extérieur du corps, la thérapie utilise les propres protéines de la tumeur comme antigène, entraînant le système immunitaire sur place.

L'effet abscopal : combattre le cancer partout

La caractéristique la plus remarquable de l'immunothérapie intratumorale est ce qui se passe au-delà de la tumeur injectée. Une fois activées, les cellules T spécifiques de la tumeur circulent dans le sang et peuvent attaquer les métastases dans les organes distants, des lésions qui n'ont jamais été traitées directement. Les scientifiques appellent cela l'effet abscopal.

Des études cliniques ont documenté des réponses dans des tumeurs non injectées chez des patients recevant un traitement intratumoral, ce qui suggère que l'approche peut fonctionner comme une thérapie anticancéreuse pour l'ensemble du corps, et pas seulement locale. Dans un essai de phase I d'un anticorps agoniste de CD40 modifié par ingénierie Fc injecté directement dans les tumeurs, 20 % des patients atteints d'un cancer métastatique ont montré des réponses mesurables, dont deux rémissions complètes, des chiffres impressionnants pour une première étude chez l'homme d'une population fortement prétraitée.

Qu'est-ce qui est injecté ?

Plusieurs classes d'agents sont testées par voie intratumorale :

• Virus oncolytiques — Virus génétiquement modifiés qui infectent et tuent les cellules cancéreuses tout en déclenchant des alertes immunitaires. Talimogène laherparepvec (TVEC), un virus de l'herpès simplex modifié, est devenu la première thérapie intratumorale approuvée par la FDA en 2015, atteignant des taux de réponse complète d'environ 11 % dans le mélanome avancé.
• Agonistes de TLR et de STING — Molécules qui imitent les signaux bactériens ou viraux, activant les capteurs immunitaires innés à l'intérieur de la tumeur. Les agonistes de STING combinés à des inhibiteurs de point de contrôle ont produit des taux de réponse objective d'environ 24 % dans les essais de phase précoce.
• Inhibiteurs de point de contrôle — Des médicaments comme l'ipilimumab, lorsqu'ils sont injectés directement dans les tumeurs plutôt que par voie intraveineuse, ont montré un taux de réponse de 50 % avec seulement 30 % de toxicité à six mois, contre plus de 57 % de toxicité par voie systémique.
• Anticorps agonistes de CD40 — Ceux-ci activent les cellules dendritiques pour surcharger la présentation de l'antigène. Les versions systémiques précédentes ont causé une toxicité hépatique sévère ; l'administration intratumorale a permis une escalade de la dose sans ces complications.

Pourquoi ne pas tout administrer par voie systémique ?

De nombreux agents les plus efficaces pour activer les cellules immunitaires sont trop dangereux pour être administrés dans tout le corps. Les cytokines, par exemple, peuvent provoquer des tempêtes inflammatoires potentiellement mortelles lorsqu'elles circulent par voie systémique. L'administration intratumorale permet aux médecins d'utiliser des agents puissants qu'ils ne pourraient pas utiliser autrement, car les concentrations maximales de médicament restent locales tandis que l'exposition systémique reste faible.

Il existe également un argument de coût et d'accès : les thérapies intratumorales nécessitent généralement des quantités de médicament plus faibles et, dans certains cas, des chaînes de fabrication plus simples que les thérapies cellulaires comme les CAR-T, ce qui pourrait les rendre plus accessibles dans les environnements aux ressources limitées.

Défis encore à résoudre

L'immunothérapie intratumorale n'est pas sans obstacles. Les tumeurs profondes ou inaccessibles, dans les poumons, le pancréas ou le cerveau, sont difficiles à atteindre de manière fiable avec une aiguille. Les tumeurs varient également considérablement dans leur architecture interne : les zones très nécrotiques ou fibrotiques entravent la propagation du médicament. Les barrières biophysiques telles que la pression interne élevée des fluides peuvent repousser les médicaments après l'injection.

Les essais de phase III précoces ont produit des résultats mitigés, en partie parce que les techniques d'injection variaient énormément d'un site d'étude à l'autre. La normalisation des protocoles d'administration (conception de l'aiguille, volume d'injection, sélection des lésions) est désormais reconnue comme essentielle pour des résultats cohérents.

La voie à suivre

Les chercheurs sont de plus en plus convaincus que les stratégies combinées sont les plus prometteuses : associer la thérapie intratumorale à des inhibiteurs de point de contrôle systémiques, à la chimiothérapie ou à la radiothérapie afin de maximiser la réponse immunitaire. Plusieurs dizaines d'essais cliniques sont en cours dans le monde entier, testant des combinaisons dans le mélanome, le cancer du sein, le cancer du foie et au-delà.

Le concept sous-jacent, qui consiste à utiliser la tumeur à la fois comme cible et comme terrain d'entraînement, représente un changement fondamental dans la façon dont la médecine aborde le cancer. Si l'effet abscopal peut être déclenché et maintenu de manière fiable, une simple injection à l'aiguille pourrait un jour traiter la maladie disséminée dans tout le corps.