Was ist intratumorale Immuntherapie und wie funktioniert sie?

Den Tumor gegen sich selbst wenden

Die Krebsimmuntherapie hat die Onkologie im letzten Jahrzehnt revolutioniert – aber ihre wirksamsten Formen sind oft mit einem gravierenden Nachteil verbunden: Wenn immunaktivierende Medikamente in den gesamten Blutkreislauf gelangen, können sie gefährliche Entzündungen im ganzen Körper auslösen. Eine neuere Strategie umgeht dieses Problem, indem sie die Behandlung direkt in den Tumor verabreicht. Dieser Ansatz, die sogenannte intratumorale Immuntherapie, stößt auf großes Forschungsinteresse und liefert einige bemerkenswerte erste Ergebnisse.

Wie sie funktioniert

Die Grundidee ist trügerisch einfach: Anstatt ein Medikament in eine Vene zu injizieren und zu hoffen, dass es den Krebs erreicht, führen Ärzte eine Nadel in den Tumor selbst und deponieren den Wirkstoff direkt am Zielort. Dies ermöglicht weitaus höhere lokale Wirkstoffkonzentrationen, als bei systemischer Gabe sicher wären, während der Rest des Körpers weitgehend verschont bleibt.

Einmal im Tumorinneren setzt der injizierte Wirkstoff eine Kaskade in Gang. Er stört die immunsuppressive Mikroumgebung des Tumors – den chemischen und zellulären Schutzschild, den der Krebs um sich herum aufbaut, um sich vor Immunangriffen zu verbergen. Immunzellen, sogenannte dendritische Zellen, werden aktiviert; sie nehmen Tumorzellenreste auf und präsentieren sie T-Zellen als fremd, wodurch sie dem Immunsystem effektiv beibringen, diesen spezifischen Krebs als Feind zu erkennen.

Forscher beschreiben dies als die Schaffung eines in situ-Impfstoffs: Anstatt einen Impfstoff außerhalb des Körpers herzustellen und zu injizieren, nutzt die Therapie die tumor-eigenen Proteine als Antigen und trainiert das Immunsystem vor Ort.

Der Abscopal-Effekt: Krebs überall bekämpfen

Das bemerkenswerteste Merkmal der intratumoralen Immuntherapie ist das, was jenseits des injizierten Tumors geschieht. Einmal aktiviert, zirkulieren tumorspezifische T-Zellen durch den Blutkreislauf und können Metastasen in entfernten Organen angreifen – Läsionen, die nie direkt behandelt wurden. Wissenschaftler nennen dies den Abscopal-Effekt.

Klinische Studien haben Reaktionen in nicht-injizierten Tumoren bei Patienten dokumentiert, die eine intratumorale Behandlung erhalten, was darauf hindeutet, dass der Ansatz als Ganzkörper-Krebstherapie und nicht nur als lokale Therapie funktionieren kann. In einer Phase-I-Studie mit einem Fc-modifizierten CD40-Agonisten-Antikörper, der direkt in Tumore injiziert wurde, zeigten 20 % der Patienten mit metastasiertem Krebs messbare Reaktionen, darunter zwei vollständige Remissionen – beeindruckende Zahlen für eine First-in-Human-Studie an einer stark vorbehandelten Population.

Was wird injiziert?

Mehrere Klassen von Wirkstoffen werden intratumoral getestet:

• Onkolytische Viren – Gentechnisch veränderte Viren, die Krebszellen infizieren und abtöten und gleichzeitig Immunalarme auslösen. Talimogen Laherparepvec (TVEC), ein modifiziertes Herpes-simplex-Virus, wurde 2015 zur ersten von der FDA zugelassenen intratumoralen Therapie und erreichte eine vollständige Ansprechrate von etwa 11 % bei fortgeschrittenem Melanom.
• TLR- und STING-Agonisten – Moleküle, die bakterielle oder virale Signale nachahmen und angeborene Immunsensoren im Tumor aktivieren. STING-Agonisten in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren haben in frühen Phase-Studien objektive Ansprechraten von etwa 24 % erzielt.
• Checkpoint-Inhibitoren – Medikamente wie Ipilimumab zeigten bei direkter Injektion in Tumore anstelle der intravenösen Gabe eine Ansprechrate von 50 % bei nur 30 % Toxizität nach sechs Monaten – verglichen mit über 57 % Toxizität bei systemischer Gabe.
• CD40-Agonisten-Antikörper – Diese aktivieren dendritische Zellen, um die Antigenpräsentation zu verstärken. Frühere systemische Versionen verursachten schwere Lebertoxizität; die intratumorale Verabreichung hat eine Dosiserhöhung ohne diese Komplikationen ermöglicht.

Warum nicht einfach alles systemisch verabreichen?

Viele der Wirkstoffe, die Immunzellen am wirksamsten aktivieren, sind zu gefährlich, um sie im ganzen Körper zu verabreichen. Zytokine beispielsweise können lebensbedrohliche Entzündungsstürme auslösen, wenn sie systemisch zirkulieren. Die intratumorale Verabreichung ermöglicht es Ärzten, wirksame Wirkstoffe zu verwenden, die sie sonst nicht einsetzen könnten, da die maximalen Wirkstoffkonzentrationen lokal bleiben, während die systemische Exposition gering bleibt.

Es gibt auch ein Kosten- und Zugangsargument: Intratumorale Therapien erfordern in der Regel geringere Wirkstoffmengen und in einigen Fällen einfachere Herstellungsprozesse als Zelltherapien wie CAR-T – was sie potenziell in ressourcenbeschränkten Umgebungen zugänglicher macht.

Noch zu lösende Herausforderungen

Die intratumorale Immuntherapie ist nicht ohne Hindernisse. Tief sitzende oder unzugängliche Tumore – in der Lunge, der Bauchspeicheldrüse oder dem Gehirn – sind mit einer Nadel nur schwer zuverlässig zu erreichen. Tumore variieren auch stark in ihrer inneren Architektur: Stark nekrotische oder fibrotische Bereiche behindern die Ausbreitung des Medikaments. Biophysikalische Barrieren wie ein hoher innerer Flüssigkeitsdruck können Medikamente nach der Injektion wieder herausdrücken.

Frühe Phase-III-Studien haben gemischte Ergebnisse erbracht, was zum Teil daran liegt, dass die Injektionstechniken zwischen den Studienzentren stark variierten. Die Standardisierung der Verabreichungsprotokolle – Nadeldesign, Injektionsvolumen, Läsionsauswahl – wird heute als wesentlich für konsistente Ergebnisse angesehen.

Der Weg nach vorn

Forscher sind zunehmend der Ansicht, dass Kombinationsstrategien das größte Versprechen bergen: die Kombination von intratumoraler Therapie mit systemischen Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapie oder Strahlentherapie, um die Immunantwort zu maximieren. Weltweit laufen mehrere Dutzend klinische Studien, in denen Kombinationen bei Melanomen, Brustkrebs, Leberkrebs und darüber hinaus getestet werden.

Das zugrunde liegende Konzept – die Nutzung des Tumors als Ziel und Trainingsgelände zugleich – stellt eine grundlegende Veränderung in der medizinischen Herangehensweise an Krebs dar. Wenn der Abscopal-Effekt zuverlässig ausgelöst und aufrechterhalten werden kann, könnte eine einzige Nadelinjektion eines Tages die Ausbreitung der Krankheit im gesamten Körper behandeln.