Comment les scientifiques conçoivent des protéines à partir de zéro

Les briques élémentaires de la vie, réinventées

Chaque cellule vivante fonctionne grâce aux protéines. Ces machines moléculaires complexes digèrent les aliments, combattent les infections, transportent l'oxygène et alimentent chaque contraction du cœur. Pendant des milliards d'années, l'évolution seule a décidé des protéines existantes. Aujourd'hui, pour la première fois, les scientifiques écrivent les leurs.

Ce domaine s'appelle la conception de novo de protéines – du latin signifiant « à partir de nouveau » – et il permet aux chercheurs de créer des protéines qui n'ont jamais existé dans la nature, conçues atome par atome sur un ordinateur, puis ramenées à la vie dans un laboratoire. Cette réalisation a été reconnue en 2024 lorsque le biochimiste David Baker de l'Université de Washington a partagé le prix Nobel de chimie pour son travail de pionnier dans ce domaine.

Qu'est-ce qu'une protéine, exactement ?

Les protéines sont de longues chaînes d'acides aminés – de petits éléments constitutifs chimiques – qui se replient en des formes tridimensionnelles précises. Cette forme détermine tout : comment une protéine se comporte, à quoi elle se lie et ce qu'elle fait. L'hémoglobine se courbe en une poche qui agrippe les molécules d'oxygène. Les anticorps forment des pinces en forme de Y qui s'accrochent aux virus. Les enzymes créent des sites actifs qui accélèrent les réactions chimiques avec une précision extraordinaire.

La nature sélectionne les séquences de protéines par le biais de milliards d'années d'évolution par essais et erreurs. La conception de novo inverse ce processus : les scientifiques commencent par la forme qu'ils souhaitent et travaillent à rebours pour trouver une séquence d'acides aminés qui se repliera dans cette forme.

Comment fonctionne la conception de novo de protéines

Le processus combine la modélisation computationnelle, la physique et l'apprentissage automatique. Selon l'Institut de conception de protéines de l'Université de Washington, les étapes essentielles sont les suivantes :

• Définir la fonction cible – Que doit faire la protéine ? Se lier à un virus ? Catalyser une réaction ? S'intégrer dans un récepteur ?
• Concevoir la structure – Utiliser un logiciel pour modéliser une forme tridimensionnelle capable d'exécuter cette fonction.
• Calculer la séquence – Déterminer quelle combinaison d'acides aminés se repliera de manière fiable dans cette forme.
• Construire et tester – Synthétiser le gène, l'insérer dans une cellule, le laisser produire la protéine et vérifier qu'elle fonctionne comme prévu.

La première preuve majeure est apparue en 2003, lorsque l'équipe de Baker a utilisé son logiciel Rosetta pour concevoir une petite protéine appelée Top7 – la première protéine entièrement artificielle jamais construite. Sa structure n'avait aucun équivalent dans le monde naturel, mais elle s'est repliée exactement comme prévu.

La révolution de l'IA : de Rosetta à RFdiffusion

Pendant des années, les progrès ont été laborieux. La conception d'une protéine fonctionnelle, même petite, pouvait prendre des mois. Cela a radicalement changé avec l'intelligence artificielle.

La sortie en 2020 d'AlphaFold2 par DeepMind – qui a également partagé le prix Nobel 2024 – a résolu le « problème du repliement des protéines », en prédisant la structure de presque toutes les protéines connues avec une précision quasi parfaite. Le laboratoire de Baker a ensuite développé RFdiffusion, un modèle d'IA générative qui fonctionne en sens inverse : au lieu de prédire une structure à partir d'une séquence, il génère des structures entièrement nouvelles à la demande. Publié dans Nature en 2023, RFdiffusion a atteint des taux de réussite environ 100 fois supérieurs aux méthodes antérieures lors de la conception de protéines qui se lient à des cibles moléculaires spécifiques.

L'outil fonctionne de la même manière que l'IA de génération d'images : il commence par un bruit aléatoire et l'affine de manière itérative en une structure protéique cohérente, guidée par les spécifications de l'utilisateur.

Ce que les protéines conçues peuvent faire

Les applications couvrent la médecine, l'industrie et l'environnement. Selon les Instituts nationaux de la santé, les protéines conçues pourraient :

• Combattre les virus – L'équipe de Baker a créé une mini-protéine de seulement 56 acides aminés qui inhibe le SARS-CoV-2, le virus responsable du COVID-19.
• Améliorer les vaccins – Les nouvelles protéines peuvent présenter les antigènes au système immunitaire plus efficacement que les structures naturelles.
• Traiter les maladies – Les liants conçus sur mesure peuvent bloquer les récepteurs du cancer ou administrer des médicaments avec une précision extrême.
• Nettoyer la pollution – Les enzymes modifiées peuvent décomposer les plastiques, les pesticides et les produits chimiques industriels toxiques.
• Permettre de nouveaux matériaux – Les nanomatériaux à base de protéines pourraient transformer l'électronique, les capteurs et la construction.

En 2026, des chercheurs ont fait état d'une méthode de conception d'assemblages de protéines régulés par des médicaments à petites molécules – dont un contrôlé par le composé amantadine approuvé par la FDA – ouvrant la voie à des protéines « programmables » qui s'activent ou se désactivent en réponse à un médicament.

Pourquoi c'est important

L'évolution est limitée par ce qui existe déjà. La conception de novo de protéines ne l'est pas. En construisant des protéines à partir des premiers principes, les scientifiques peuvent résoudre des problèmes que la nature n'a jamais rencontrés – et ce, en quelques mois plutôt qu'en millions d'années.

Comme Baker l'a déclaré au comité Nobel, la capacité de concevoir des protéines à volonté représente « une nouvelle ère de l'ingénierie moléculaire ». Les premières protéines entièrement conçues sont déjà en phase d'essais cliniques, et le rythme des découvertes s'accélère. Ce qui était autrefois le domaine exclusif de l'évolution appartient désormais, au moins en partie, à l'ingéniosité humaine.