Wie Wissenschaftler Proteine von Grund auf neu entwerfen

Die Bausteine des Lebens, neu gedacht

Jede lebende Zelle funktioniert mit Proteinen. Diese komplizierten molekularen Maschinen verdauen Nahrung, bekämpfen Infektionen, transportieren Sauerstoff und treiben jede Kontraktion des Herzens an. Milliarden von Jahren lang entschied allein die Evolution, welche Proteine existierten. Jetzt schreiben Wissenschaftler zum ersten Mal ihre eigenen.

Das Feld wird De-novo-Proteindesign genannt – aus dem Lateinischen für „von neuem“ – und es ermöglicht Forschern, Proteine zu erschaffen, die in der Natur noch nie existiert haben, Atom für Atom am Computer konstruiert und dann in einem Labor zum Leben erweckt werden. Die Leistung wurde 2024 gewürdigt, als der Biochemiker David Baker von der University of Washington den Nobelpreis für Chemie für seine Pionierarbeit in diesem Bereich erhielt.

Was genau ist ein Protein?

Proteine sind lange Ketten von Aminosäuren – kleinen chemischen Bausteinen –, die sich zu präzisen dreidimensionalen Formen falten. Diese Form bestimmt alles: wie sich ein Protein verhält, woran es bindet und was es tut. Hämoglobin krümmt sich zu einer Tasche, die Sauerstoffmoleküle festhält. Antikörper bilden Y-förmige Klammern, die sich an Viren festklammern. Enzyme erzeugen aktive Zentren, die chemische Reaktionen mit außergewöhnlicher Präzision beschleunigen.

Die Natur selektiert Proteinsequenzen durch Milliarden von Jahren der Evolution durch Versuch und Irrtum. De-novo-Design kehrt diesen Prozess um: Wissenschaftler beginnen mit der gewünschten Form und arbeiten rückwärts, um eine Aminosäuresequenz zu finden, die sich in diese Form faltet.

Wie De-novo-Proteindesign funktioniert

Der Prozess kombiniert Computermodellierung, Physik und maschinelles Lernen. Laut dem Institute for Protein Design der University of Washington sind die Kernschritte:

• Definieren der Zielfunktion – Was soll das Protein tun? Ein Virus binden? Eine Reaktion katalysieren? In einen Rezeptor passen?
• Entwerfen der Struktur – Verwenden Sie Software, um eine dreidimensionale Form zu modellieren, die in der Lage ist, diese Funktion auszuführen.
• Berechnen der Sequenz – Bestimmen Sie, welche Kombination von Aminosäuren sich zuverlässig in diese Form falten wird.
• Bauen und Testen – Synthetisieren Sie das Gen, fügen Sie es in eine Zelle ein, lassen Sie es das Protein produzieren und überprüfen Sie, ob es wie vorhergesagt funktioniert.

Der erste große Beweis kam im Jahr 2003, als Bakers Team mit seiner Rosetta-Software ein kleines Protein namens Top7 entwarf – das erste vollständig künstliche Protein, das jemals gebaut wurde. Seine Struktur hatte kein Äquivalent irgendwo in der natürlichen Welt, aber es faltete sich genau wie vorhergesagt.

Die KI-Revolution: Von Rosetta zu RFdiffusion

Jahrelang waren die Fortschritte mühsam. Das Entwerfen selbst eines kleinen funktionellen Proteins konnte Monate dauern. Das änderte sich dramatisch mit künstlicher Intelligenz.

Die Veröffentlichung von AlphaFold2 durch DeepMind im Jahr 2020 – das sich ebenfalls den Nobelpreis 2024 teilte – knackte das „Protein-Faltungsproblem“ und sagte die Struktur fast jedes bekannten Proteins mit nahezu perfekter Genauigkeit voraus. Bakers Labor entwickelte dann RFdiffusion, ein generatives KI-Modell, das umgekehrt funktioniert: Anstatt eine Struktur aus einer Sequenz vorherzusagen, generiert es auf Anfrage völlig neue Strukturen. Veröffentlicht in Nature im Jahr 2023, erreichte RFdiffusion Erfolgsraten, die etwa 100-mal höher waren als bei früheren Methoden beim Entwerfen von Proteinen, die spezifische molekulare Ziele binden.

Das Tool funktioniert ähnlich wie bildgenerierende KI: Es beginnt mit zufälligem Rauschen und verfeinert es iterativ zu einem kohärenten Proteinrückgrat, das durch die Spezifikationen des Benutzers gesteuert wird.

Was entworfene Proteine leisten können

Die Anwendungen erstrecken sich über Medizin, Industrie und Umwelt. Laut den National Institutes of Health könnten entworfene Proteine:

• Viren bekämpfen – Bakers Team entwickelte ein Mini-Protein von nur 56 Aminosäuren, das SARS-CoV-2, das Virus hinter COVID-19, hemmt.
• Impfstoffe verbessern – Neuartige Proteine können Antigene dem Immunsystem effektiver präsentieren als natürliche Strukturen.
• Krankheiten behandeln – Kundenspezifisch entworfene Binder können Krebsrezeptoren blockieren oder Medikamente mit punktgenauer Präzision abgeben.
• Umweltverschmutzung beseitigen – Gentechnisch veränderte Enzyme können Kunststoffe, Pestizide und giftige Industriechemikalien abbauen.
• Neue Materialien ermöglichen – Proteinbasierte Nanomaterialien könnten Elektronik, Sensoren und Bauwesen verändern.

Im Jahr 2026 berichteten Forscher über eine Methode zum Entwerfen von Proteinanordnungen, die durch niedermolekulare Medikamente reguliert werden – darunter eine, die durch die von der FDA zugelassene Verbindung Amantadin gesteuert wird – und öffneten so die Tür zu „programmierbaren“ Proteinen, die sich als Reaktion auf Medikamente ein- oder ausschalten.

Warum es wichtig ist

Die Evolution ist durch das begrenzt, was bereits existiert. De-novo-Proteindesign ist es nicht. Durch den Aufbau von Proteinen nach den ersten Prinzipien können Wissenschaftler Probleme lösen, denen die Natur nie begegnet ist – und das in Monaten statt in Millionen von Jahren.

Wie Baker dem Nobelkomitee mitteilte, stellt die Fähigkeit, Proteine nach Belieben zu entwerfen, „eine neue Ära des Molecular Engineering“ dar. Die ersten vollständig entworfenen Proteine treten bereits in klinische Studien ein, und das Tempo der Entdeckung beschleunigt sich. Was einst die ausschließliche Domäne der Evolution war, gehört nun zumindest teilweise dem menschlichen Erfindungsreichtum.