Miért olyan nehéz szájon át szedhető inzulint előállítani – és mennyire vagyunk közel hozzá?

Egy évszázados álom

Világszerte több mint 150 millió ember függ az inzulin injekcióktól a cukorbetegség kezelésében. Sokak számára a napi tűszúrás fájdalmas, kényelmetlen és stigmatizáló. Egy inzulin tabletta egyik napról a másikra átalakítaná a cukorbetegség kezelését – mégis, egy évszázados erőfeszítés ellenére sem jutott el szájon át szedhető készítmény a gyógyszertárak polcaira.

A kutatás szinte azonnal megkezdődött, miután Frederick Banting és Charles Best 1921-ben felfedezték az inzulint. 1923-ra a kutatók már megpróbálták – és elbuktak – a hormon szájon át történő bevitelét. Az ok megtévesztően egyszerű: az emberi emésztőrendszer ugyanúgy kezeli az inzulint, mint egy steaket.

Miért bontja le a bélrendszer az inzulint?

Az inzulin egy fehérje, az emésztőrendszer pedig arra van tervezve, hogy lebontsa a fehérjéket. Két fő akadály áll a szájon át történő bevitel útjában:

• Enzimatikus támadás: A gyomorsav és az emésztőenzimek, mint a pepsin és a tripszin, az inzulint egyes aminosavakra bontják, eltávolítva a működéshez szükséges háromdimenziós szerkezetét. E pontos forma nélkül az inzulin nem tud kötődni a sejtek receptoraihoz.
• A bélfal: Még ha az inzulin túléli is az emésztést, túl nagy ahhoz, hogy átjusson a véráramba. A bélfalat bélelő szoros kapcsolatok általában a körülbelül 600 daltonnál nagyobb molekulákat blokkolják. Az inzulin közel 6000 dalton – tízszerese a határértéknek.

Ezek az akadályok együttesen azt jelentik, hogy a lenyelt inzulin biohasznosulása közel nulla. A gyakorlatban szinte semmi sem jut el a vérbe olyan formában, amelyet a szervezet fel tud használni.

Évtizedekig tartó sikertelen kísérletek

A kutatók több tucat stratégiát kipróbáltak, hogy megvédjék az inzulint az emésztéstől, és átcsempésszék a bélfalon. A gyomornedv-ellenálló bevonatok ellenállnak a gyomorsavnak. A proteáz inhibitorok semlegesítik az enzimeket. A nanorészecskék és a liposzómák molekuláris páncélként működnek. Az abszorpciót fokozó anyagok ideiglenesen fellazítják a szoros kapcsolatokat.

A klinikai vizsgálatok azonban következetesen csalódást okoztak. A Journal of Diabetes Investigation 2018-as áttekintése megvizsgálta az eddigi eredményeket, és arra a következtetésre jutott, hogy a terület több mint 40 éve "túlígérte és alulteljesítette" magát. Az olyan cégek, mint az Emisphere, a Diabetology és az Oramed 2001 és 2019 között végeztek vizsgálatokat vegyes eredményekkel, gyakran nem tudtak a placebóhoz képest jobb vércukorszint-szabályozást kimutatni.

A fő probléma a dózis változékonysága. Mivel nagyon kevés inzulin éli túl az utat, a szájon át szedhető készítmények hatalmas dózisokat igényelnek – néha tízszer vagy még többször annyit, mint amennyit egy injekció ad. Az apró különbségek a felszívódásban egyik betegről a másikra, vagy akár egyik napról a másikra, szinte lehetetlenné teszik a pontos adagolást.

Új megközelítés: Peptid csempészek

A japán Kumamoto Egyetem legújabb kutatása újraélesztette az optimizmust. A tudósok kifejlesztettek egy ciklikus peptidet, a DNP-t, amely az inzulint a bélfalon keresztül kíséri. Ahelyett, hogy szétfeszítené a szoros kapcsolatokat, vagy elárasztaná a beleket felesleges hormonnal, a DNP peptid kötődik az inzulinhoz, és aktívan átszállítja a bélsejteken.

A korai eredmények feltűnőek. A rendszer a bőr alá adott injekcióhoz képest 33–41%-os farmakológiai biohasznosulást ért el – ami drámai javulás a korábbi szájon át szedhető készítményekhez képest, amelyek ritkán lépték túl az egy számjegyű értékeket. A Molecular Pharmaceutics folyóiratban megjelent kutatás az egyik leghatékonyabb szájon át szedhető inzulin-leadó platformot képviseli, amelyet valaha is bemutattak preklinikai vizsgálatokban.

Miért fontos ez a kényelmen túl?

Egy inzulin tabletta többet tenne, mint megkímélné a betegeket a tűszúrásoktól. A szájon át szedhető inzulin a vena portae-n keresztül szívódik fel, és először a májon halad át – utánozva a hasnyálmirigy által kiválasztott inzulin természetes útvonalát. Az injekciózott inzulin ezzel szemben perifériásan jut a véráramba, ami súlygyarapodáshoz és hipoglikémiához vezethet.

A hozzáférés egy másik kritikus tényező. A Egészségügyi Világszervezet szerint a világszerte inzulinra szorulók csak fele jut hozzá valójában. A tablettákat sokkal könnyebb tárolni, szállítani és forgalmazni, mint a hűtést és steril fecskendőket igénylő injekciós üvegeket.

A jövő

A biztató laboratóriumi eredmények ellenére a szájon át szedhető inzulin még jelentős akadályok előtt áll, mielőtt eljutna a betegekhez. A Kumamoto peptid rendszert nagyobb állatmodelleken, majd végül humán klinikai vizsgálatokban kell tesztelni – ez a folyamat általában évekig tart. A termelés felfuttatása a költségek ésszerű szinten tartása mellett továbbra is nyitott kérdés.

Egy évszázados kudarc után a tudósok közelebb vannak, mint valaha ahhoz, hogy az inzulint tablettába tegyék. Az, hogy a technológia ezen generációja végül átlépi-e a célvonalat, azon múlik, hogy áthidalják-e a laboratóriumi ígéret és a klinikai valóság közötti makacs szakadékot.