Dlaczego doustna insulina jest tak trudna do opracowania – i jak blisko jesteśmy celu

Stuletnie marzenie

Ponad 150 milionów ludzi na całym świecie polega na zastrzykach insuliny w leczeniu cukrzycy. Dla wielu codzienna rutyna związana z igłami jest bolesna, niewygodna i stygmatyzująca. Insulina w tabletkach zrewolucjonizowałaby opiekę nad chorymi na cukrzycę z dnia na dzień – jednak pomimo stuletnich wysiłków, żadna doustna postać leku nie trafiła na półki aptek.

Poszukiwania rozpoczęły się niemal natychmiast po tym, jak Frederick Banting i Charles Best odkryli insulinę w 1921 roku. Już w 1923 roku naukowcy próbowali – i bezskutecznie – podawać ten hormon doustnie. Powód jest zwodniczo prosty: ludzki układ trawienny traktuje insulinę tak samo, jak stek.

Dlaczego jelita niszczą insulinę

Insulina jest białkiem, a przewód pokarmowy jest specjalnie przystosowany do rozkładania białek. Dwie główne przeszkody stoją na drodze doustnego podawania:

• Atak enzymatyczny: Kwas żołądkowy i enzymy trawienne, takie jak pepsyna i trypsyna, rozkładają insulinę na pojedyncze aminokwasy, pozbawiając ją trójwymiarowej struktury niezbędnej do działania. Bez tego precyzyjnego kształtu insulina nie może wiązać się z receptorami komórkowymi.
• Ściana jelita: Nawet jeśli insulina przetrwa trawienie, jest zbyt duża, aby przedostać się do krwiobiegu. Ścisłe połączenia wyściełające jelito zazwyczaj blokują cząsteczki większe niż około 600 daltonów. Insulina waży prawie 6000 daltonów – dziesięć razy więcej niż granica odcięcia.

Razem wzięte, te przeszkody oznaczają, że połknięta insulina ma biodostępność bliską zeru. W praktyce prawie nic z niej nie dociera do krwi w postaci, którą organizm może wykorzystać.

Dekady nieudanych prób

Naukowcy wypróbowali dziesiątki strategii, aby chronić insulinę przed trawieniem i przemycić ją przez wyściółkę jelit. Powłoki dojelitowe są odporne na kwas żołądkowy. Inhibitory proteaz neutralizują enzymy. Nanocząsteczki i liposomy działają jak molekularna zbroja. Wzmacniacze wchłaniania tymczasowo rozluźniają ścisłe połączenia.

Jednak badania kliniczne konsekwentnie rozczarowują. Przegląd z 2018 roku w Journal of Diabetes Investigation przeanalizował dotychczasowe wyniki i doszedł do wniosku, że w tej dziedzinie „obiecywano zbyt wiele, a dostarczano zbyt mało” przez ponad 40 lat. Firmy takie jak Emisphere, Diabetology i Oramed prowadziły badania w latach 2001–2019 z mieszanymi wynikami, często nie wykazując lepszej kontroli poziomu cukru we krwi w porównaniu z placebo.

Kluczowym problemem jest zmienność dawki. Ponieważ tak niewiele insuliny przetrwa podróż, doustne preparaty wymagają ogromnych dawek – czasami dziesięć lub więcej razy większych niż dawka podawana we wstrzyknięciu. Niewielkie różnice we wchłanianiu u jednego pacjenta w porównaniu z drugim, a nawet z dnia na dzień, sprawiają, że precyzyjne dawkowanie jest prawie niemożliwe.

Nowe podejście: Przemytnicy peptydów

Ostatnie badania z Uniwersytetu Kumamoto w Japonii ożywiły optymizm. Naukowcy opracowali cykliczny peptyd o nazwie DNP, który eskortuje insulinę przez ścianę jelita. Zamiast siłą otwierać ścisłe połączenia lub zalewać jelito nadmiarem hormonu, peptyd DNP wiąże się z insuliną i aktywnie transportuje ją przez komórki jelitowe.

Wczesne wyniki są uderzające. System osiągnął biodostępność farmakologiczną na poziomie 33–41% w porównaniu z wstrzyknięciem podskórnym – co stanowi dramatyczną poprawę w stosunku do poprzednich doustnych preparatów, które rzadko przekraczały jednocyfrowe wartości. Badania, opublikowane w Molecular Pharmaceutics, stanowią jedną z najskuteczniejszych platform doustnego podawania insuliny, jakie kiedykolwiek zademonstrowano w testach przedklinicznych.

Dlaczego to ma znaczenie poza wygodą

Insulina w tabletkach zrobiłaby więcej niż tylko oszczędziła pacjentom igieł. Insulina doustna jest wchłaniana przez żyłę wrotną i najpierw przechodzi przez wątrobę – naśladując naturalną drogę insuliny wydzielanej przez trzustkę. Insulina wstrzykiwana, w przeciwieństwie do tego, dostaje się do krwiobiegu obwodowo, co może prowadzić do przyrostu masy ciała i hipoglikemii.

Dostępność jest kolejnym krytycznym czynnikiem. Według Światowej Organizacji Zdrowia tylko połowa osób na świecie, które potrzebują insuliny, ma do niej dostęp. Tabletki są znacznie łatwiejsze do przechowywania, transportu i dystrybucji niż fiolki do wstrzykiwań, które wymagają chłodzenia i sterylnych strzykawek.

Droga przed nami

Pomimo obiecujących wyników laboratoryjnych, insulina doustna nadal stoi w obliczu poważnych przeszkód, zanim dotrze do pacjentów. System peptydowy z Kumamoto musi zostać przetestowany na większych modelach zwierzęcych, a ostatecznie w badaniach klinicznych z udziałem ludzi – proces, który zwykle trwa lata. Zwiększenie produkcji przy jednoczesnym utrzymaniu rozsądnych kosztów pozostaje kolejnym otwartym wyzwaniem.

Po stuleciu niepowodzeń naukowcy są bliżej niż kiedykolwiek umieszczenia insuliny w pigułce. To, czy ta generacja technologii w końcu przekroczy linię mety, będzie zależeć od pokonania uporczywej luki między obietnicą laboratoryjną a rzeczywistością kliniczną.