Proč je tak těžké vyrobit perorální inzulin – a jak blízko jsme cíli

Stoletý sen

Více než 150 milionů lidí na celém světě je závislých na injekcích inzulinu k léčbě diabetu. Pro mnohé je každodenní rutina s jehlami bolestivá, nepohodlná a stigmatizující. Inzulin v pilulce by přes noc proměnil péči o diabetes – přesto se navzdory stoletému úsilí žádná perorální forma nedostala do regálů lékáren.

Snaha začala téměř okamžitě poté, co Frederick Banting a Charles Best objevili inzulin v roce 1921. Již v roce 1923 se vědci pokusili – a neúspěšně – podávat hormon ústy. Důvod je klamně jednoduchý: lidský trávicí systém zachází s inzulinem stejně jako se steakem.

Proč střevo ničí inzulin

Inzulin je protein a trávicí trakt je účelově postaven tak, aby proteiny rozkládal. Perorálnímu podávání stojí v cestě dvě hlavní překážky:

• Enzymatický útok: Žaludeční kyselina a trávicí enzymy, jako je pepsin a trypsin, rozkládají inzulin na jednotlivé aminokyseliny a zbavují ho trojrozměrné struktury, kterou potřebuje k fungování. Bez tohoto přesného tvaru se inzulin nemůže vázat na buněčné receptory.
• Střevní stěna: I když inzulin přežije trávení, je příliš velký na to, aby pronikl do krevního oběhu. Těsná spojení vystýlající střevo obvykle blokují molekuly větší než asi 600 daltonů. Inzulin váží téměř 6 000 daltonů – desetkrát více, než je limit.

Tyto překážky dohromady znamenají, že spolykaný inzulin má biologickou dostupnost blízkou nule. V praxi se téměř žádný z něj nedostane do krve ve formě, kterou tělo může využít.

Desítky neúspěšných pokusů

Vědci vyzkoušeli desítky strategií, jak chránit inzulin před trávením a propašovat ho přes střevní výstelku. Enterické povlaky odolávají žaludeční kyselině. Inhibitory proteáz neutralizují enzymy. Nanočástice a lipozomy fungují jako molekulární brnění. Zesilovače absorpce dočasně uvolňují těsná spojení.

Klinické studie však trvale zklamaly. Recenze z roku 2018 v časopise Journal of Diabetes Investigation zkoumala dosavadní výsledky a dospěla k závěru, že obor „příliš sliboval a málo dodával“ po více než 40 let. Společnosti jako Emisphere, Diabetology a Oramed prováděly studie od roku 2001 do roku 2019 se smíšenými výsledky, často nedokázaly prokázat lepší kontrolu hladiny cukru v krvi než placebo.

Klíčovým problémem je variabilita dávky. Protože tak málo inzulinu přežije cestu, perorální formy vyžadují masivní dávky – někdy desetkrát nebo vícekrát vyšší, než jaké se podávají injekcí. Drobné rozdíly v absorpci od jednoho pacienta k druhému, nebo dokonce ze dne na den, činí přesné dávkování téměř nemožným.

Nový přístup: Peptidoví pašeráci

Nedávný výzkum z Univerzity Kumamoto v Japonsku oživil optimismus. Vědci vyvinuli cyklický peptid nazvaný DNP, který doprovází inzulin přes střevní stěnu. Místo toho, aby násilně otevíral těsná spojení nebo zaplavoval střevo nadbytkem hormonu, peptid DNP se váže na inzulin a aktivně ho transportuje přes střevní buňky.

První výsledky jsou pozoruhodné. Systém dosáhl farmakologické biologické dostupnosti 33–41 % ve srovnání se subkutánní injekcí – což je dramatické zlepšení oproti předchozím perorálním formám, které zřídka překročily jednociferné hodnoty. Výzkum, publikovaný v časopise Molecular Pharmaceutics, představuje jednu z nejúčinnějších platforem pro perorální podávání inzulinu, jaká kdy byla prokázána v preklinickém testování.

Proč na tom záleží i mimo pohodlí

Inzulin v pilulce by udělal víc, než jen ušetřil pacienty jehel. Perorální inzulin se vstřebává přes portální žílu a prochází nejprve játry – napodobuje přirozenou cestu inzulinu vylučovaného slinivkou břišní. Injekčně podávaný inzulin naopak vstupuje do krevního oběhu periferně, což může vést k přibývání na váze a hypoglykémii.

Přístupnost je dalším kritickým faktorem. Podle Světové zdravotnické organizace má k inzulinu přístup pouze polovina lidí na světě, kteří ho potřebují. Pilulky se mnohem snadněji skladují, přepravují a distribuují než injekční lahvičky, které vyžadují chlazení a sterilní stříkačky.

Cesta vpřed

Navzdory slibným laboratorním výsledkům čelí perorální inzulin předtím, než se dostane k pacientům, stále významným překážkám. Peptidový systém Kumamoto musí být testován na větších zvířecích modelech a nakonec v klinických studiích na lidech – což je proces, který obvykle trvá roky. Zvýšení produkce při zachování rozumných nákladů zůstává další otevřenou výzvou.

Po století neúspěchů jsou vědci blíž než kdy jindy k tomu, aby dostali inzulin do pilulky. Zda tato generace technologií konečně překročí cílovou čáru, bude záviset na překlenutí tvrdohlavé propasti mezi laboratorním slibem a klinickou realitou.