Prečo je perorálny inzulín taký ťažký na výrobu – a ako blízko sme k cieľu

Storočný sen

Viac ako 150 miliónov ľudí na celom svete je závislých od injekcií inzulínu na zvládanie cukrovky. Pre mnohých je každodenná rutina s ihlami bolestivá, nepohodlná a stigmatizujúca. Inzulínová tabletka by zo dňa na deň zmenila starostlivosť o cukrovku – no napriek storočnému úsiliu sa žiadna perorálna forma nedostala na pulty lekární.

Hľadanie sa začalo takmer okamžite po tom, čo Frederick Banting a Charles Best objavili inzulín v roku 1921. Už v roku 1923 sa výskumníci pokúsili – a zlyhali – podať hormón ústami. Dôvod je klamlivo jednoduchý: ľudský tráviaci systém zaobchádza s inzulínom rovnako ako so steakom.

Prečo črevo ničí inzulín

Inzulín je proteín a tráviaci trakt je účelovo vytvorený na rozklad proteínov. Dve hlavné prekážky stoja v ceste perorálnemu podávaniu:

• Enzymatický útok: Žalúdočná kyselina a tráviace enzýmy ako pepsín a trypsín rozkladajú inzulín na jednotlivé aminokyseliny, čím ho zbavujú trojrozmernej štruktúry, ktorú potrebuje na fungovanie. Bez tohto presného tvaru sa inzulín nemôže viazať na bunkové receptory.
• Črevná stena: Aj keby inzulín prežil trávenie, je príliš veľký na to, aby prešiel do krvného obehu. Tesné spoje lemujúce črevo zvyčajne blokujú molekuly väčšie ako približne 600 daltonov. Inzulín váži takmer 6 000 daltonov – desaťkrát viac ako je limit.

Spolu tieto prekážky znamenajú, že prehltnutý inzulín má biologickú dostupnosť blízku nule. V praxi sa takmer žiadny z neho nedostane do krvi vo forme, ktorú telo dokáže využiť.

Desiatky neúspešných pokusov

Výskumníci vyskúšali desiatky stratégií na ochranu inzulínu pred trávením a na jeho prepašovanie cez črevnú výstelku. Enterické povlaky odolávajú žalúdočnej kyseline. Inhibítory proteáz neutralizujú enzýmy. Nanočastice a lipozómy pôsobia ako molekulárne brnenie. Zosilňovače absorpcie dočasne uvoľňujú tesné spoje.

Klinické štúdie však neustále sklamali. Recenzia z roku 2018 v časopise Journal of Diabetes Investigation preskúmala doterajšie výsledky a dospela k záveru, že táto oblasť „preceňovala a nedosahovala“ viac ako 40 rokov. Spoločnosti ako Emisphere, Diabetology a Oramed uskutočňovali štúdie od roku 2001 do roku 2019 so zmiešanými výsledkami, pričom často nedokázali preukázať lepšiu kontrolu hladiny cukru v krvi v porovnaní s placebom.

Kľúčovým problémom je variabilita dávky. Pretože tak málo inzulínu prežije cestu, perorálne formy vyžadujú masívne dávky – niekedy desať alebo viackrát viac, ako poskytuje injekcia. Malé rozdiely v absorpcii od jedného pacienta k druhému, alebo dokonca zo dňa na deň, robia presné dávkovanie takmer nemožným.

Nový prístup: Peptidoví pašeráci

Nedávny výskum z Univerzity Kumamoto v Japonsku oživil optimizmus. Vedci vyvinuli cyklický peptid nazývaný DNP, ktorý sprevádza inzulín cez črevnú stenu. Namiesto toho, aby násilne otváral tesné spoje alebo zaplavoval črevo nadmerným množstvom hormónu, peptid DNP sa viaže na inzulín a aktívne ho prenáša cez črevné bunky.

Prvé výsledky sú pozoruhodné. Systém dosiahol farmakologickú biologickú dostupnosť 33 – 41 % v porovnaní so subkutánnou injekciou – čo je dramatické zlepšenie oproti predchádzajúcim perorálnym formám, ktoré zriedka presiahli jednociferné hodnoty. Výskum, publikovaný v časopise Molecular Pharmaceutics, predstavuje jednu z najúčinnejších platforiem na perorálne podávanie inzulínu, aké boli kedy preukázané v predklinickom testovaní.

Prečo na tom záleží viac ako len na pohodlí

Inzulínová tabletka by urobila viac, ako len ušetrila pacientov od ihiel. Perorálny inzulín sa vstrebáva cez portálnu žilu a prechádza najprv pečeňou – napodobňuje prirodzenú cestu inzulínu vylučovaného pankreasom. Injekčne podávaný inzulín, naopak, vstupuje do krvného obehu periférne, čo môže viesť k priberaniu na váhe a hypoglykémii.

Prístup je ďalším kritickým faktorom. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie má v skutočnosti prístup k inzulínu len polovica ľudí na svete, ktorí ho potrebujú. Tabletky sa oveľa ľahšie skladujú, prepravujú a distribuujú ako injekčné liekovky, ktoré vyžadujú chladenie a sterilné striekačky.

Cesta vpred

Napriek sľubným laboratórnym výsledkom čelí perorálny inzulín pred dosiahnutím pacientov stále značným prekážkam. Peptidový systém Kumamoto sa musí testovať na väčších zvieracích modeloch a nakoniec v klinických štúdiách na ľuďoch – čo je proces, ktorý zvyčajne trvá roky. Zvýšenie výroby pri zachovaní primeraných nákladov zostáva ďalšou otvorenou výzvou.

Po storočí neúspechov sú vedci bližšie ako kedykoľvek predtým k tomu, aby dostali inzulín do tabletky. Či táto generácia technológie konečne prejde cieľovou čiarou, bude závisieť od preklenutia tvrdohlavej priepasti medzi laboratórnym sľubom a klinickou realitou.