Comment FGF21 agit : l'hormone qui brûle les graisses

Une hormone produite par votre foie – et que la science veut exploiter

Dans le contexte de l'intérêt mondial croissant pour les médicaments amaigrissants, une hormone moins connue attire l'attention des chercheurs et des sociétés pharmaceutiques. Le FGF21 – facteur de croissance des fibroblastes 21 – est une hormone peptidique produite principalement par le foie qui joue un rôle étonnamment puissant dans la régulation du métabolisme, des envies de sucre et du poids corporel. Contrairement aux médicaments GLP-1 coupe-faim qui font la une des journaux, le FGF21 agit selon un mécanisme entièrement différent : il stimule la combustion d'énergie par l'organisme plutôt que de simplement réduire la faim.

Qu'est-ce que le FGF21 ?

Le FGF21 appartient à la famille des facteurs de croissance des fibroblastes, un groupe de molécules de signalisation impliquées dans la croissance et la réparation cellulaires. Mais le FGF21 est une curiosité parmi ses parents. Il ne stimule pas la division cellulaire. Au lieu de cela, il fonctionne comme une hormone endocrine – libérée dans la circulation sanguine par le foie, le pancréas et le tissu adipeux pour réguler la façon dont le corps traite l'énergie, le sucre et les graisses.

Les scientifiques appellent parfois le FGF21 un « sensibilisateur métabolique principal » car il ajuste simultanément plusieurs signaux hormonaux, aidant à rétablir l'équilibre énergétique lorsque le corps est stressé par le jeûne, la suralimentation ou un déséquilibre nutritionnel. Il peut traverser la barrière hémato-encéphalique, lui donnant un accès direct aux circuits cérébraux qui régissent l'appétit et le taux métabolique.

Comment il agit dans le corps

Le FGF21 exerce ses effets en se liant à un complexe récepteur composé de FGFR1 (un récepteur tyrosine kinase) et d'un co-récepteur appelé β-Klotho. Ce partenariat est essentiel – sans β-Klotho, le FGF21 ne peut pas signaler efficacement. Les principaux tissus cibles sont le système nerveux central, le foie et le tissu adipeux (graisseux).

Une fois activées, les cascades de signalisation en aval produisent plusieurs effets métaboliques :

• Augmentation de la dépense énergétique – le corps brûle plus de calories, même au repos
• Sensibilité accrue à l'insuline – les cellules répondent mieux à l'insuline, améliorant le contrôle de la glycémie
• Dégradation des graisses – Le FGF21 favorise la lipolyse (la libération des graisses stockées) et l'oxydation des acides gras
• Réduction des triglycérides – les taux de lipides sanguins diminuent à mesure que les graisses sont traitées plus efficacement

Le lien avec le goût pour le sucre

L'un des rôles les plus surprenants du FGF21 est sa capacité à supprimer les envies de sucre. Des recherches publiées dans Cell Metabolism ont montré que le foie libère du FGF21 après la consommation de sucre, et que l'hormone agit ensuite sur les neurones hypothalamiques pour réduire l'envie de sucreries – sans affecter l'appétit pour les protéines ou les glucides complexes.

Une variante génétique courante du gène FGF21 (rs838133), présente chez environ 45 % des personnes, est associée à une plus forte « dent sucrée ». Les personnes porteuses de cette variante ont tendance à consommer plus de sucre, ce qui suggère que les différences naturelles dans la signalisation du FGF21 aident à expliquer pourquoi certaines personnes ont beaucoup plus envie de sucreries que d'autres.

Un nouveau circuit cérébral

Une étude publiée dans Cell Reports par des chercheurs de l'Université de l'Oklahoma a identifié la voie cérébrale spécifique par laquelle le FGF21 inverse l'obésité chez les souris. L'hormone cible les neurones du noyau du faisceau solitaire et de l'area postrema – deux régions de l'arrière-cerveau – qui relaient ensuite les signaux au noyau parabrachial. Ce circuit stimule le taux métabolique plutôt que de supprimer l'appétit, ce qui rend le mécanisme du FGF21 fondamentalement différent de celui des agonistes des récepteurs GLP-1.

Du laboratoire à la clinique

Les sociétés pharmaceutiques développent déjà des analogues du FGF21 – des versions modifiées de l'hormone avec des effets plus durables. Plusieurs sont en essais cliniques avancés pour la MASH (stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique), une forme grave de maladie du foie gras :

• Pegozafermine a obtenu la désignation de thérapie révolutionnaire de la FDA après que les essais de phase 2 ont montré une amélioration significative de la fibrose et de l'inflammation du foie
• Efruxifermine a démontré une réduction de la fibrose et une résolution de la MASH dans les essais de phase 2
• Efimosfermine a permis d'améliorer la fibrose chez plus de 45 % des patients, contre environ 21 % sous placebo

Bien que ces médicaments ciblent d'abord les maladies du foie, les chercheurs pensent que les thérapies à base de FGF21 pourraient éventuellement compléter les traitements amaigrissants existants en s'attaquant au métabolisme sous un angle différent : brûler plus d'énergie plutôt que de manger moins.

Pourquoi c'est important

Le FGF21 représente une approche fondamentalement différente des maladies métaboliques. Alors que les médicaments à succès actuels agissent principalement en réduisant l'appétit, le FGF21 s'attaque à l'autre versant de l'équation énergétique : la dépense. Si les essais cliniques continuent d'être prometteurs, les analogues du FGF21 pourraient offrir une option complémentaire ou alternative pour les centaines de millions de personnes dans le monde qui vivent avec l'obésité, la stéatose hépatique et le syndrome métabolique.