Cómo funciona la FGF21: la hormona que quema grasa

Una hormona que produce el hígado, y que la ciencia quiere aprovechar

En medio del auge mundial del interés por los fármacos para la pérdida de peso, una hormona menos conocida está atrayendo la atención de investigadores y compañías farmacéuticas por igual. La FGF21 (factor de crecimiento de fibroblastos 21) es una hormona peptídica producida principalmente por el hígado que desempeña un papel sorprendentemente poderoso en la regulación del metabolismo, los antojos de azúcar y el peso corporal. A diferencia de los fármacos GLP-1 supresores del apetito que dominan los titulares, la FGF21 funciona a través de un mecanismo completamente diferente: acelera la quema de energía del cuerpo en lugar de simplemente reducir el hambre.

¿Qué es la FGF21?

La FGF21 pertenece a la familia de los factores de crecimiento de fibroblastos, un grupo de moléculas de señalización implicadas en el crecimiento y la reparación celular. Pero la FGF21 es una rareza entre sus parientes. No estimula la división celular. En cambio, funciona como una hormona endocrina, liberada al torrente sanguíneo por el hígado, el páncreas y el tejido adiposo para regular cómo el cuerpo procesa la energía, el azúcar y la grasa.

Los científicos a veces llaman a la FGF21 un "sensibilizador metabólico maestro" porque afina múltiples señales hormonales a la vez, ayudando a restaurar el equilibrio energético cuando el cuerpo está estresado por el ayuno, el comer en exceso o el desequilibrio nutricional. Puede cruzar la barrera hematoencefálica, lo que le da acceso directo a los circuitos cerebrales que gobiernan el apetito y la tasa metabólica.

Cómo funciona en el cuerpo

La FGF21 ejerce sus efectos uniéndose a un complejo receptor formado por FGFR1 (un receptor tirosina quinasa) y un correceptor llamado β-Klotho. Esta asociación es esencial: sin β-Klotho, la FGF21 no puede señalizar eficazmente. Los principales tejidos diana son el sistema nervioso central, el hígado y el tejido adiposo (grasa).

Una vez activadas, las cascadas de señalización descendentes producen varios efectos metabólicos:

• Aumento del gasto energético: el cuerpo quema más calorías, incluso en reposo
• Mayor sensibilidad a la insulina: las células responden mejor a la insulina, lo que mejora el control del azúcar en sangre
• Descomposición de grasas: la FGF21 promueve la lipólisis (la liberación de grasa almacenada) y la oxidación de ácidos grasos
• Reducción de triglicéridos: los niveles de lípidos en sangre disminuyen a medida que la grasa se procesa de manera más eficiente

La conexión con el gusto por lo dulce

Uno de los papeles más sorprendentes de la FGF21 es su capacidad para suprimir los antojos de azúcar. Una investigación publicada en Cell Metabolism demostró que el hígado libera FGF21 después del consumo de azúcar, y la hormona actúa entonces sobre las neuronas hipotalámicas para reducir el deseo de dulces, sin afectar el apetito por las proteínas o los carbohidratos complejos.

Una variante genética común del gen FGF21 (rs838133), presente en aproximadamente el 45 por ciento de las personas, se asocia con un mayor "gusto por lo dulce". Las personas con esta variante tienden a consumir más azúcar, lo que sugiere que las diferencias naturales en la señalización de la FGF21 ayudan a explicar por qué algunos individuos ansían los dulces mucho más que otros.

Un nuevo circuito cerebral

Un estudio publicado en Cell Reports por investigadores de la Universidad de Oklahoma identificó la vía cerebral específica a través de la cual la FGF21 revierte la obesidad en ratones. La hormona se dirige a las neuronas del núcleo del tracto solitario y el área postrema (dos regiones del rombencéfalo), que luego transmiten señales al núcleo parabraquial. Este circuito aumenta la tasa metabólica en lugar de suprimir el apetito, lo que hace que el mecanismo de la FGF21 sea fundamentalmente diferente al de los agonistas del receptor GLP-1.

Del laboratorio a la clínica

Las compañías farmacéuticas ya están desarrollando análogos de la FGF21, versiones de la hormona diseñadas con efectos más duraderos. Varios se encuentran en ensayos clínicos avanzados para la EHNA (esteatohepatitis no alcohólica), una forma grave de enfermedad del hígado graso:

• Pegozafermina obtuvo la designación de Terapia Innovadora de la FDA después de que los ensayos de fase 2 mostraran una mejora significativa en la fibrosis y la inflamación del hígado
• Efruxifermina demostró la reducción de la fibrosis y la resolución de la EHNA en los ensayos de fase 2
• Efimosfermina logró la mejora de la fibrosis en más del 45 por ciento de los pacientes frente a aproximadamente el 21 por ciento con placebo

Si bien estos fármacos se dirigen primero a la enfermedad hepática, los investigadores creen que las terapias basadas en la FGF21 podrían eventualmente complementar los tratamientos existentes para la pérdida de peso al abordar el metabolismo desde un ángulo diferente: quemar más energía en lugar de comer menos.

Por qué es importante

La FGF21 representa un enfoque fundamentalmente diferente de la enfermedad metabólica. Mientras que los fármacos de gran éxito actuales funcionan principalmente reduciendo el apetito, la FGF21 aborda el otro lado de la ecuación energética: el gasto. Si los ensayos clínicos continúan mostrando resultados prometedores, los análogos de la FGF21 podrían ofrecer una opción complementaria o alternativa para los cientos de millones de personas en todo el mundo que viven con obesidad, enfermedad del hígado graso y síndrome metabólico.