Jak działa FGF21 – hormon spalający tłuszcz

Hormon wytwarzany przez wątrobę – nauka chce go wykorzystać

Wśród globalnego wzrostu zainteresowania lekami odchudzającymi, mniej znany hormon przyciąga uwagę zarówno naukowców, jak i firm farmaceutycznych. FGF21 – czynnik wzrostu fibroblastów 21 – to hormon peptydowy produkowany głównie przez wątrobę, który odgrywa zaskakująco ważną rolę w regulacji metabolizmu, apetytu na słodycze i masy ciała. W przeciwieństwie do leków GLP-1 hamujących apetyt, które dominują w nagłówkach, FGF21 działa poprzez zupełnie inny mechanizm: przyspiesza spalanie energii w organizmie, zamiast po prostu zmniejszać uczucie głodu.

Czym jest FGF21?

FGF21 należy do rodziny czynników wzrostu fibroblastów, grupy cząsteczek sygnałowych zaangażowanych we wzrost i naprawę komórek. Ale FGF21 jest osobliwością wśród swoich krewnych. Nie stymuluje podziału komórek. Zamiast tego funkcjonuje jako hormon endokrynny – uwalniany do krwiobiegu przez wątrobę, trzustkę i tkankę tłuszczową, aby regulować sposób, w jaki organizm przetwarza energię, cukier i tłuszcz.

Naukowcy czasami nazywają FGF21 „głównym regulatorem wrażliwości metabolicznej”, ponieważ precyzyjnie dostraja wiele sygnałów hormonalnych jednocześnie, pomagając przywrócić równowagę energetyczną, gdy organizm jest obciążony postem, przejadaniem się lub brakiem równowagi żywieniowej. Może przekraczać barierę krew-mózg, dając mu bezpośredni dostęp do obwodów mózgowych, które regulują apetyt i tempo metabolizmu.

Jak działa w organizmie

FGF21 wywiera swoje działanie, wiążąc się z kompleksem receptorowym składającym się z FGFR1 (receptora kinazy tyrozynowej) i koreceptora zwanego β-Klotho. To partnerstwo jest niezbędne – bez β-Klotho FGF21 nie może skutecznie sygnalizować. Głównymi tkankami docelowymi są centralny układ nerwowy, wątroba i tkanka tłuszczowa (adipose).

Po aktywacji kaskady sygnałowe w dół wywołują kilka efektów metabolicznych:

• Zwiększony wydatek energetyczny – organizm spala więcej kalorii, nawet w spoczynku
• Zwiększona wrażliwość na insulinę – komórki lepiej reagują na insulinę, poprawiając kontrolę poziomu cukru we krwi
• Rozkład tłuszczu – FGF21 promuje lipolizę (uwalnianie zmagazynowanego tłuszczu) i utlenianie kwasów tłuszczowych
• Obniżony poziom trójglicerydów – poziom lipidów we krwi spada, ponieważ tłuszcz jest przetwarzany wydajniej

Powiązanie ze słodyczami

Jedną z najbardziej zaskakujących ról FGF21 jest jego zdolność do tłumienia apetytu na słodycze. Badania opublikowane w Cell Metabolism wykazały, że wątroba uwalnia FGF21 po spożyciu cukru, a hormon ten działa następnie na neurony podwzgórza, aby zmniejszyć ochotę na słodycze – bez wpływu na apetyt na białko lub złożone węglowodany.

Powszechny wariant genetyczny genu FGF21 (rs838133), występujący u około 45 procent ludzi, jest związany z silniejszym „sentymentem do słodyczy”. Osoby z tym wariantem mają tendencję do spożywania większej ilości cukru, co sugeruje, że naturalne różnice w sygnalizacji FGF21 pomagają wyjaśnić, dlaczego niektórzy ludzie pragną słodyczy znacznie bardziej niż inni.

Nowy obwód mózgowy

Badanie opublikowane w Cell Reports przez naukowców z University of Oklahoma zidentyfikowało specyficzną ścieżkę mózgową, za pośrednictwem której FGF21 odwraca otyłość u myszy. Hormon celuje w neurony w jądrze pasma samotnego i polu najdalszym – dwóch regionach w tylnym mózgu – które następnie przekazują sygnały do jądra przypodniebnego. Obwód ten przyspiesza tempo metabolizmu, zamiast tłumić apetyt, co sprawia, że mechanizm FGF21 zasadniczo różni się od mechanizmu agonistów receptora GLP-1.

Od laboratorium do kliniki

Firmy farmaceutyczne opracowują już analogi FGF21 – zmodyfikowane wersje hormonu o dłuższym działaniu. Kilka z nich jest w zaawansowanych badaniach klinicznych dotyczących MASH (stłuszczeniowego zapalenia wątroby związanego z dysfunkcją metaboliczną), ciężkiej postaci choroby stłuszczeniowej wątroby:

• Pegozafermin otrzymał od FDA status przełomowej terapii po tym, jak badania fazy 2 wykazały znaczną poprawę włóknienia i stanu zapalnego wątroby
• Efruxifermin wykazał redukcję włóknienia i ustąpienie MASH w badaniach fazy 2
• Efimosfermin osiągnął poprawę włóknienia u ponad 45 procent pacjentów w porównaniu z około 21 procentami w grupie placebo

Chociaż leki te są początkowo ukierunkowane na choroby wątroby, naukowcy uważają, że terapie oparte na FGF21 mogą ostatecznie uzupełnić istniejące metody leczenia odchudzającego, wpływając na metabolizm z innej strony – spalając więcej energii, zamiast jeść mniej.

Dlaczego to ma znaczenie

FGF21 reprezentuje zasadniczo odmienne podejście do chorób metabolicznych. Tam, gdzie obecne hity rynkowe działają głównie poprzez hamowanie apetytu, FGF21 zajmuje się drugą stroną równania energetycznego – wydatkiem. Jeśli badania kliniczne nadal będą obiecujące, analogi FGF21 mogą zaoferować uzupełniającą lub alternatywną opcję dla setek milionów ludzi na całym świecie żyjących z otyłością, chorobą stłuszczeniową wątroby i zespołem metabolicznym.