Jak funguje FGF21 – hormon, který spaluje tuk

Hormon, který produkuje vaše játra – a věda ho chce využít

Uprostřed celosvětového nárůstu zájmu o léky na hubnutí přitahuje pozornost výzkumníků i farmaceutických společností méně známý hormon. FGF21 – fibroblastový růstový faktor 21 – je peptidový hormon produkovaný hlavně játry, který hraje překvapivě silnou roli v regulaci metabolismu, chuti na sladké a tělesné hmotnosti. Na rozdíl od léků GLP-1, které potlačují chuť k jídlu a dominují titulkům, FGF21 funguje prostřednictvím zcela odlišného mechanismu: spíše než pouhým snížením hladu zvyšuje spalování energie v těle.

Co je FGF21?

FGF21 patří do rodiny fibroblastových růstových faktorů, skupiny signalizačních molekul zapojených do růstu a opravy buněk. FGF21 je ale mezi svými příbuznými zvláštností. Nestimuluje dělení buněk. Místo toho funguje jako endokrinní hormon – uvolňovaný do krevního oběhu játry, slinivkou břišní a tukovou tkání, aby reguloval, jak tělo zpracovává energii, cukr a tuk.

Vědci někdy nazývají FGF21 „hlavním metabolickým senzibilizátorem“, protože jemně dolaďuje více hormonálních signálů najednou a pomáhá obnovit energetickou rovnováhu, když je tělo vystaveno stresu způsobenému půstem, přejídáním nebo nutriční nerovnováhou. Může překročit hematoencefalickou bariéru, což mu umožňuje přímý přístup do mozkových okruhů, které řídí chuť k jídlu a rychlost metabolismu.

Jak funguje v těle

FGF21 uplatňuje své účinky vazbou na receptorový komplex složený z FGFR1 (receptor tyrosinkinázy) a koreceptoru zvaného β-Klotho. Toto partnerství je zásadní – bez β-Klotho nemůže FGF21 účinně signalizovat. Hlavními cílovými tkáněmi jsou centrální nervový systém, játra a tuková (adipózní) tkáň.

Po aktivaci vyvolávají kaskády downstream signalizace několik metabolických účinků:

• Zvýšený výdej energie – tělo spaluje více kalorií, a to i v klidu
• Zvýšená citlivost na inzulin – buňky lépe reagují na inzulin, což zlepšuje kontrolu hladiny cukru v krvi
• Rozklad tuku – FGF21 podporuje lipolýzu (uvolňování uloženého tuku) a oxidaci mastných kyselin
• Snížené triglyceridy – hladiny lipidů v krvi klesají, protože tuk je zpracováván efektivněji

Spojení se sladkým

Jednou z nejpřekvapivějších rolí FGF21 je jeho schopnost potlačovat chuť na sladké. Výzkum publikovaný v Cell Metabolism ukázal, že játra uvolňují FGF21 po konzumaci cukru a hormon pak působí na hypotalamické neurony, aby snížil touhu po sladkostech – aniž by ovlivnil chuť k jídlu na bílkoviny nebo komplexní sacharidy.

Běžná genetická varianta genu FGF21 (rs838133), kterou nese přibližně 45 procent lidí, je spojena se silnější „chutí na sladké“. Lidé s touto variantou mají tendenci konzumovat více cukru, což naznačuje, že přirozené rozdíly v signalizaci FGF21 pomáhají vysvětlit, proč někteří jedinci touží po sladkostech mnohem více než jiní.

Nový mozkový okruh

Studie publikovaná v Cell Reports výzkumníky z University of Oklahoma identifikovala specifickou mozkovou dráhu, prostřednictvím které FGF21 zvrací obezitu u myší. Hormon cílí na neurony v jádru solitárního traktu a area postrema – dvou oblastech v zadním mozku – které pak předávají signály do parabrachiálního jádra. Tento okruh zvyšuje rychlost metabolismu spíše než potlačuje chuť k jídlu, takže mechanismus FGF21 je zásadně odlišný od mechanismu agonistů receptoru GLP-1.

Od laboratorního stolu ke klinice

Farmaceutické společnosti již vyvíjejí analogy FGF21 – uměle vytvořené verze hormonu s delším trváním účinku. Několik z nich je v pokročilých klinických studiích pro MASH (metabolická dysfunkce spojená se steatohepatitidou), závažnou formu ztučnění jater:

• Pegozafermin získal označení FDA Breakthrough Therapy poté, co studie fáze 2 prokázaly významné zlepšení jaterní fibrózy a zánětu
• Efruxifermin prokázal redukci fibrózy a rozlišení MASH ve studiích fáze 2
• Efimosfermin dosáhl zlepšení fibrózy u více než 45 procent pacientů ve srovnání s přibližně 21 procenty u placeba

Zatímco tyto léky se primárně zaměřují na onemocnění jater, vědci se domnívají, že terapie založené na FGF21 by mohly nakonec doplnit stávající léčbu hubnutí tím, že se zaměří na metabolismus z jiného úhlu – spalováním více energie spíše než menším příjmem potravy.

Proč na tom záleží

FGF21 představuje zásadně odlišný přístup k metabolickým onemocněním. Tam, kde současné trháky fungují primárně potlačováním chuti k jídlu, FGF21 řeší druhou stranu energetické rovnice – výdej. Pokud klinické studie budou i nadále vykazovat slibné výsledky, analogy FGF21 by mohly nabídnout doplňkovou nebo alternativní možnost pro stovky milionů lidí na celém světě, kteří žijí s obezitou, ztučněním jater a metabolickým syndromem.