Hogyan működik az FGF21 – a zsírt égető hormon

Egy hormon, amelyet a májad termel – és a tudomány ki akarja használni

A testsúlycsökkentő gyógyszerek iránti globális érdeklődés közepette egy kevésbé ismert hormon vonzza a kutatók és a gyógyszergyárak figyelmét. Az FGF21 – fibroblaszt növekedési faktor 21 – egy peptid hormon, amelyet főként a máj termel, és meglepően nagy szerepet játszik az anyagcsere, a cukoréhség és a testsúly szabályozásában. A címlapokat uraló étvágycsökkentő GLP-1 gyógyszerektől eltérően az FGF21 teljesen más mechanizmuson keresztül hat: felpörgeti a szervezet energiatermelését, ahelyett, hogy egyszerűen csökkentené az éhséget.

Mi az az FGF21?

Az FGF21 a fibroblaszt növekedési faktor családjába tartozik, amely a sejtek növekedésében és helyreállításában részt vevő jelzőmolekulák csoportja. Az FGF21 azonban különc a rokonai között. Nem serkenti a sejtosztódást. Ehelyett endokrin hormonként működik – a máj, a hasnyálmirigy és a zsírszövet bocsátja a véráramba, hogy szabályozza, hogyan dolgozza fel a szervezet az energiát, a cukrot és a zsírt.

A tudósok néha "mester anyagcsere-érzékenyítőnek" nevezik az FGF21-et, mert egyszerre több hormonális jelet hangol finomra, segítve az energiaegyensúly helyreállítását, amikor a szervezetet stressz éri a böjtölés, a túlevés vagy a táplálkozási egyensúlyhiány miatt. Át tud jutni a vér-agy gáton, így közvetlen hozzáférést biztosít az étvágyat és az anyagcsere sebességét szabályozó agyi áramkörökhöz.

Hogyan működik a szervezetben

Az FGF21 hatását úgy fejti ki, hogy kötődik egy receptor komplexhez, amely az FGFR1-ből (egy tirozin-kináz receptor) és egy β-Klotho nevű ko-receptorból áll. Ez a partnerség elengedhetetlen – β-Klotho nélkül az FGF21 nem tud hatékonyan jelezni. A fő célszövetek a központi idegrendszer, a máj és a zsírszövet.

Az aktiválódást követően a downstream jelátviteli kaszkádok számos anyagcsere-hatást eredményeznek:

• Megnövekedett energiafelhasználás – a szervezet több kalóriát éget el, még nyugalmi állapotban is
• Fokozott inzulinérzékenység – a sejtek jobban reagálnak az inzulinra, javítva a vércukorszint szabályozását
• Zsírbontás – az FGF21 elősegíti a lipolízist (a tárolt zsír felszabadulását) és a zsírsav-oxidációt
• Csökkent trigliceridszint – a vér lipid szintje csökken, mivel a zsír hatékonyabban feldolgozódik

Az édesszájúság kapcsolata

Az FGF21 egyik legmeglepőbb szerepe az a képessége, hogy elnyomja a cukoréhséget. A Cell Metabolism folyóiratban megjelent kutatás kimutatta, hogy a máj cukorfogyasztás után FGF21-et bocsát ki, és a hormon ezután a hipotalamusz neuronjaira hatva csökkenti az édességek iránti vágyat – anélkül, hogy befolyásolná a fehérje vagy a komplex szénhidrátok iránti étvágyat.

Az FGF21 gén egy gyakori genetikai változata (rs838133), amelyet az emberek körülbelül 45 százaléka hordoz, erősebb "édesszájúsággal" jár. Az ezzel a változattal rendelkező emberek általában több cukrot fogyasztanak, ami arra utal, hogy az FGF21 jelátvitel természetes különbségei segítenek megmagyarázni, hogy egyesek miért vágynak sokkal jobban az édességekre, mint mások.

Egy új agyi áramkör

Az Oklahomai Egyetem kutatói által a Cell Reports folyóiratban közzétett tanulmány azonosította azt a specifikus agyi útvonalat, amelyen keresztül az FGF21 visszafordítja az elhízást egerekben. A hormon a nucleus of the solitary tract és az area postrema neuronjait célozza meg – két régiót a hátsóagyban –, amelyek ezután jeleket közvetítenek a parabrachial nucleus felé. Ez az áramkör az anyagcsere sebességét növeli, nem pedig az étvágyat csökkenti, ami alapvetően eltérővé teszi az FGF21 mechanizmusát a GLP-1 receptor agonistákétól.

A laboratóriumi padtól a klinikáig

A gyógyszergyárak már fejlesztik az FGF21 analógokat – a hormon mérnöki úton előállított, hosszabb hatású változatait. Több is előrehaladott klinikai vizsgálatokban van a MASH (metabolikus diszfunkcióval összefüggő steatohepatitis) kezelésére, amely a zsírmájbetegség súlyos formája:

• A Pegozafermin FDA áttörést jelentő terápiás megjelölést kapott, miután a 2. fázisú vizsgálatok jelentős javulást mutattak a máj fibrózisában és gyulladásában
• Az Efruxifermin fibrózis csökkenést és MASH feloldást mutatott a 2. fázisú vizsgálatokban
• Az Efimosfermin a betegek több mint 45 százalékánál ért el fibrózis javulást, szemben a placebót kapók körülbelül 21 százalékával

Bár ezek a gyógyszerek elsősorban a májbetegséget célozzák meg, a kutatók úgy vélik, hogy az FGF21 alapú terápiák végül kiegészíthetik a meglévő testsúlycsökkentő kezeléseket azáltal, hogy az anyagcserét más szemszögből közelítik meg – több energiát égetnek el, ahelyett, hogy kevesebbet ennének.

Miért fontos ez

Az FGF21 alapvetően eltérő megközelítést képvisel az anyagcsere-betegségek kezelésében. Míg a jelenlegi kasszasiker gyógyszerek elsősorban az étvágy csökkentésével hatnak, az FGF21 az energiaegyenlet másik oldalát célozza meg – a felhasználást. Ha a klinikai vizsgálatok továbbra is biztatóak, az FGF21 analógok kiegészítő vagy alternatív lehetőséget kínálhatnak a világszerte elhízással, zsírmájbetegséggel és metabolikus szindrómával élő több százmillió ember számára.