Comment les inhibiteurs de PCSK9 font baisser le cholestérol – et pourquoi

Le problème du cholestérol que les statines ne peuvent pas toujours résoudre

Les statines sont la pierre angulaire de la gestion du cholestérol depuis des décennies, aidant des millions de personnes à réduire leur risque de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral. Mais pour un nombre important de patients – ceux qui souffrent de maladies génétiques comme l'hypercholestérolémie familiale, ou ceux qui ne peuvent pas tolérer les statines – ces médicaments sont insuffisants. Cette lacune a conduit à l'une des histoires les plus remarquables du développement moderne de médicaments : l'essor des inhibiteurs de PCSK9, une classe de thérapies qui peuvent réduire le « mauvais » cholestérol LDL jusqu'à 60 %.

Qu'est-ce que PCSK9 ?

PCSK9, abréviation de proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, est une protéine produite principalement par le foie. Son rôle normal est de réguler le nombre de récepteurs LDL présents à la surface des cellules hépatiques. Ces récepteurs agissent comme de minuscules stations d'accueil, capturant les particules de cholestérol LDL de la circulation sanguine et les attirant dans le foie pour être éliminées.

Le problème est que PCSK9 marque ces récepteurs pour la destruction. Une fois qu'un récepteur LDL capture une particule de cholestérol et l'amène à l'intérieur de la cellule, PCSK9 empêche le récepteur de retourner à la surface de la cellule pour être recyclé. Au lieu de cela, le récepteur est décomposé dans un compartiment cellulaire appelé lysosome. Moins de récepteurs signifie moins de LDL éliminé, et les niveaux de cholestérol augmentent.

La protéine a été identifiée en 2003 par le chercheur Nabil Seidah à Montréal, travaillant aux côtés d'une équipe de génétique française qui a découvert une mutation avec gain de fonction dans le gène PCSK9 responsable d'une hypercholestérolémie héréditaire sévère. Cette découverte s'appuie sur les travaux primés par le prix Nobel de Michael Brown et Joseph Goldstein, qui ont révélé en 1985 comment les récepteurs LDL contrôlent le métabolisme du cholestérol.

Comment fonctionnent les inhibiteurs de PCSK9

La logique est élégante : bloquer PCSK9, et davantage de récepteurs LDL survivent pour continuer à éliminer le cholestérol. Il existe actuellement trois approches principales :

• Anticorps monoclonaux – Evolocumab (Repatha) et alirocumab (Praluent) sont injectés toutes les deux à quatre semaines. Ils se lient physiquement à PCSK9 dans la circulation sanguine, l'empêchant de se fixer aux récepteurs LDL.
• Petit ARN interférent – Inclisiran (Leqvio) cible PCSK9 à sa source, réduisant au silence l'ARN messager du gène à l'intérieur des cellules hépatiques afin que moins de protéine PCSK9 soit produite. Il ne nécessite que deux injections par an après une dose initiale.
• Petites molécules orales – La nouvelle frontière. Enlicitide, une pilule orale prise quotidiennement, a réduit le cholestérol LDL d'environ 60 % dans un vaste essai de phase 3 publié dans le New England Journal of Medicine, égalant la puissance des thérapies injectables pour la première fois sous forme de pilule.

Qui en a besoin ?

Selon les directives cliniques, les inhibiteurs de PCSK9 sont généralement prescrits aux patients à haut risque cardiovasculaire dont le LDL reste élevé malgré des doses maximales tolérées de statines combinées à de l'ézétimibe. Ils sont également une bouée de sauvetage pour les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale, une maladie génétique qui touche environ une personne sur 250 dans le monde, et pour les patients qui présentent des effets secondaires graves dus aux statines, tels que des douleurs musculaires.

De vastes essais cliniques ont démontré que ces médicaments réduisent le risque de crise cardiaque d'environ 27 %, selon les données des études FOURIER et ODYSSEY OUTCOMES.

Obstacles et perspectives d'avenir

Malgré leur efficacité, les inhibiteurs de PCSK9 ont été confrontés à des difficultés d'adoption. Le prix catalogue initial des versions injectables dépassait 14 000 dollars par an aux États-Unis, bien que les fabricants aient depuis réduit considérablement les prix. La couverture d'assurance reste inégale, et la nécessité d'injections a limité l'adoption par les patients – des enquêtes montrent que de nombreux patients éligibles ne commencent jamais le traitement ou l'abandonnent rapidement.

Les options orales comme l'enlicitide pourraient changer la donne. Une pilule quotidienne est beaucoup plus familière aux patients habitués à prendre des statines, et des essais sont maintenant en cours pour déterminer si la réduction du cholestérol par l'enlicitide se traduit directement par moins de crises cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux, avec des résultats attendus vers 2029.

La rapidité de l'histoire de PCSK9 – d'une simple mutation génétique identifiée en 2003 à de multiples thérapies approuvées en une dizaine d'années – est l'une des traductions les plus rapides du laboratoire au chevet du patient en médecine cardiovasculaire. À mesure que les formulations orales arrivent à maturité, ces médicaments pourraient enfin atteindre les millions de patients qui en ont le plus besoin.