Wie PCSK9-Hemmer den Cholesterinspiegel senken – und warum

Das Cholesterinproblem, das Statine nicht immer lösen können

Statine sind seit Jahrzehnten ein Eckpfeiler der Cholesterinbehandlung und helfen Millionen von Menschen, ihr Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall zu senken. Aber für eine beträchtliche Anzahl von Patienten – solche mit genetischen Erkrankungen wie familiärer Hypercholesterinämie oder solche, die Statine nicht vertragen – greifen diese Medikamente zu kurz. Diese Lücke hat eine der bemerkenswertesten Geschichten der modernen Medikamentenentwicklung vorangetrieben: den Aufstieg der PCSK9-Hemmer, einer Klasse von Therapien, die das „schlechte“ LDL-Cholesterin um bis zu 60 % senken können.

Was ist PCSK9?

PCSK9, kurz für Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9, ist ein Protein, das hauptsächlich von der Leber produziert wird. Seine normale Aufgabe ist es, zu regulieren, wie viele LDL-Rezeptoren sich auf der Oberfläche von Leberzellen befinden. Diese Rezeptoren wirken wie winzige Dockingstationen, die LDL-Cholesterinpartikel aus dem Blutkreislauf aufnehmen und zur Entsorgung in die Leber ziehen.

Das Problem ist, dass PCSK9 diese Rezeptoren zur Zerstörung markiert. Sobald ein LDL-Rezeptor ein Cholesterinpartikel einfängt und in die Zelle bringt, verhindert PCSK9, dass der Rezeptor zurück zur Zelloberfläche recycelt wird. Stattdessen wird der Rezeptor in einem zellulären Kompartiment, dem sogenannten Lysosom, abgebaut. Weniger Rezeptoren bedeuten, dass weniger LDL abgebaut wird und der Cholesterinspiegel steigt.

Das Protein wurde 2003 identifiziert vom Forscher Nabil Seidah in Montreal, der mit einem französischen Genetikerteam zusammenarbeitete, das eine Gain-of-Function-Mutation im PCSK9-Gen fand, die für einen schweren erblichen hohen Cholesterinspiegel verantwortlich ist. Diese Entdeckung baute auf der Nobelpreis-gekrönten Arbeit von Michael Brown und Joseph Goldstein auf, die 1985 aufdeckten, wie LDL-Rezeptoren den Cholesterinstoffwechsel kontrollieren.

Wie PCSK9-Hemmer wirken

Die Logik ist elegant: Blockiert man PCSK9, überleben mehr LDL-Rezeptoren, um weiterhin Cholesterin abzubauen. Es gibt derzeit drei Hauptansätze:

• Monoklonale Antikörper – Evolocumab (Repatha) und Alirocumab (Praluent) werden alle zwei bis vier Wochen injiziert. Sie binden physisch an PCSK9 im Blutkreislauf und verhindern, dass es sich an LDL-Rezeptoren anlagert.
• Kleine interferierende RNA – Inclisiran (Leqvio) zielt auf PCSK9 an seiner Quelle ab und bringt die Boten-RNA des Gens in Leberzellen zum Schweigen, sodass weniger PCSK9-Protein produziert wird. Es sind nach einer anfänglichen Dosis nur zwei Injektionen pro Jahr erforderlich.
• Orale kleine Moleküle – Die neueste Grenze. Enlicitid, eine täglich einzunehmende orale Pille, senkte das LDL-Cholesterin in einer großen Phase-3-Studie, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, um etwa 60 % und erreichte damit erstmals in Pillenform die Wirksamkeit von injizierbaren Therapien.

Wer braucht sie?

Gemäß den klinischen Leitlinien werden PCSK9-Hemmer typischerweise Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko verschrieben, deren LDL-Wert trotz maximal verträglicher Statindosen in Kombination mit Ezetimib erhöht bleibt. Sie sind auch eine Rettungsleine für Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie, einer genetischen Erkrankung, von der weltweit etwa einer von 250 Menschen betroffen ist, und für Patienten, die unter schwerwiegenden Nebenwirkungen von Statinen leiden, wie z. B. Muskelschmerzen.

Große klinische Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente das Risiko eines Herzinfarkts um etwa 27 % senken, wie Daten aus den FOURIER- und ODYSSEY OUTCOMES-Studien zeigen.

Hürden und der Weg nach vorn

Trotz ihrer Wirksamkeit standen PCSK9-Hemmer vor Akzeptanzproblemen. Der ursprüngliche Listenpreis für injizierbare Versionen überstieg in den Vereinigten Staaten 14.000 US-Dollar pro Jahr, obwohl die Hersteller die Preise inzwischen deutlich gesenkt haben. Der Versicherungsschutz ist weiterhin uneinheitlich, und die Notwendigkeit von Injektionen hat die Patientenakzeptanz eingeschränkt – Umfragen zeigen, dass viele in Frage kommende Patienten die Behandlung nie beginnen oder schnell abbrechen.

Orale Optionen wie Enlicitid könnten diese Gleichung verändern. Eine tägliche Pille ist Patienten, die an die Einnahme von Statinen gewöhnt sind, weitaus vertrauter, und es laufen derzeit Studien, um festzustellen, ob die Cholesterinsenkung von Enlicitid direkt zu weniger Herzinfarkten und Schlaganfällen führt. Ergebnisse werden um das Jahr 2029 erwartet.

Die Geschwindigkeit der PCSK9-Geschichte – von einer einzelnen genetischen Mutation, die 2003 identifiziert wurde, bis hin zu mehreren zugelassenen Therapien innerhalb von etwa einem Jahrzehnt – ist eine der schnellsten Übersetzungen vom Labor zum Krankenbett in der kardiovaskulären Medizin. Mit zunehmender Reife der oralen Formulierungen erreichen diese Medikamente möglicherweise endlich die Millionen von Patienten, die sie am dringendsten benötigen.