Cómo los inhibidores de la PCSK9 reducen el colesterol... y por qué

El problema del colesterol que las estatinas no siempre pueden resolver

Las estatinas han sido la piedra angular del control del colesterol durante décadas, ayudando a millones de personas a reducir su riesgo de infarto y accidente cerebrovascular. Pero para un número significativo de pacientes —aquellos con afecciones genéticas como la hipercolesterolemia familiar, o aquellos que no pueden tolerar las estatinas— estos fármacos se quedan cortos. Esa brecha ha impulsado una de las historias más notables en el desarrollo moderno de fármacos: el auge de los inhibidores de la PCSK9, una clase de terapias que pueden reducir el colesterol LDL "malo" hasta en un 60%.

¿Qué es la PCSK9?

PCSK9, abreviatura de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, es una proteína producida principalmente por el hígado. Su función normal es regular cuántos receptores de LDL se encuentran en la superficie de las células hepáticas. Estos receptores actúan como pequeñas estaciones de acoplamiento, capturando partículas de colesterol LDL del torrente sanguíneo y llevándolas al hígado para su eliminación.

El problema es que la PCSK9 marca esos receptores para su destrucción. Una vez que un receptor de LDL captura una partícula de colesterol y la introduce en la célula, la PCSK9 impide que el receptor se recicle de nuevo a la superficie celular. En cambio, el receptor se descompone en un compartimento celular llamado lisosoma. Menos receptores significa que se elimina menos LDL y los niveles de colesterol aumentan.

La proteína fue identificada en 2003 por el investigador Nabil Seidah en Montreal, trabajando junto con un equipo de genética francés que encontró una mutación con ganancia de función en el gen PCSK9 responsable del colesterol alto hereditario grave. Ese descubrimiento se basó en el trabajo galardonado con el Premio Nobel de Michael Brown y Joseph Goldstein, quienes en 1985 revelaron cómo los receptores de LDL controlan el metabolismo del colesterol.

Cómo funcionan los inhibidores de la PCSK9

La lógica es elegante: bloquear la PCSK9, y más receptores de LDL sobreviven para seguir eliminando el colesterol. Actualmente existen tres enfoques principales:

• Anticuerpos monoclonales: Evolocumab (Repatha) y alirocumab (Praluent) se inyectan cada dos o cuatro semanas. Se unen físicamente a la PCSK9 en el torrente sanguíneo, impidiendo que se adhiera a los receptores de LDL.
• ARN de interferencia pequeño: Inclisiran (Leqvio) se dirige a la PCSK9 en su origen, silenciando el ARN mensajero del gen dentro de las células hepáticas para que se produzca menos proteína PCSK9. Requiere sólo dos inyecciones al año después de una dosis inicial.
• Moléculas pequeñas orales: la frontera más reciente. Enlicitide, una píldora oral que se toma diariamente, redujo el colesterol LDL en aproximadamente un 60% en un gran ensayo de fase 3 publicado en el New England Journal of Medicine, igualando la potencia de las terapias inyectables por primera vez en forma de píldora.

¿Quién los necesita?

Según las guías clínicas, los inhibidores de la PCSK9 se prescriben normalmente a pacientes con alto riesgo cardiovascular cuyo LDL permanece elevado a pesar de las dosis máximas toleradas de estatinas combinadas con ezetimiba. También son un salvavidas para las personas con hipercolesterolemia familiar, una afección genética que afecta aproximadamente a una de cada 250 personas en todo el mundo, y para los pacientes que experimentan efectos secundarios graves de las estatinas, como dolor muscular.

Grandes ensayos clínicos han demostrado que estos fármacos reducen el riesgo de infarto en aproximadamente un 27%, según datos de los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES.

Barreras y el camino a seguir

A pesar de su eficacia, los inhibidores de la PCSK9 se han enfrentado a problemas de adopción. El precio de lista original de las versiones inyectables superaba los 14.000 dólares al año en Estados Unidos, aunque los fabricantes han reducido significativamente los precios desde entonces. La cobertura del seguro sigue siendo desigual, y la necesidad de inyecciones ha limitado la aceptación por parte de los pacientes: las encuestas muestran que muchos pacientes elegibles nunca inician o abandonan rápidamente el tratamiento.

Las opciones orales como enlicitide podrían cambiar esa ecuación. Una píldora diaria es mucho más familiar para los pacientes acostumbrados a tomar estatinas, y actualmente se están realizando ensayos para determinar si la reducción del colesterol de enlicitide se traduce directamente en menos infartos y accidentes cerebrovasculares, con resultados previstos para alrededor de 2029.

La rapidez de la historia de la PCSK9 —desde una única mutación genética identificada en 2003 hasta múltiples terapias aprobadas en aproximadamente una década— se erige como una de las traducciones del laboratorio a la cabecera del paciente más rápidas en la medicina cardiovascular. A medida que las formulaciones orales maduren, estos fármacos podrían finalmente llegar a los millones de pacientes que más los necesitan.