Ako inhibítory PCSK9 znižujú cholesterol – a prečo

Problém s cholesterolom, ktorý statíny nie vždy vyriešia

Statíny sú už desaťročia základom liečby cholesterolu a pomáhajú miliónom ľudí znížiť riziko infarktu a mozgovej príhody. Pre značný počet pacientov – tých s genetickými ochoreniami, ako je familiárna hypercholesterolémia, alebo tých, ktorí statíny netolerujú – však tieto lieky nestačia. Táto medzera podnietila jeden z najpozoruhodnejších príbehov v modernej vývoji liekov: vzostup inhibítorov PCSK9, triedy terapií, ktoré dokážu znížiť „zlý“ LDL cholesterol až o 60 %.

Čo je PCSK9?

PCSK9, skratka pre proproteín konvertázu subtilizín/kexín typu 9, je proteín produkovaný hlavne pečeňou. Jeho bežnou úlohou je regulovať, koľko LDL receptorov sa nachádza na povrchu pečeňových buniek. Tieto receptory fungujú ako malé dokovacie stanice, ktoré zachytávajú častice LDL cholesterolu z krvného obehu a vťahujú ich do pečene na likvidáciu.

Problém je v tom, že PCSK9 označuje tieto receptory na zničenie. Keď LDL receptor zachytí časticu cholesterolu a prinesie ju do bunky, PCSK9 zabráni recyklácii receptora späť na povrch bunky. Namiesto toho sa receptor rozkladá v bunkovom kompartmente nazývanom lyzozóm. Menej receptorov znamená menej odstráneného LDL a hladiny cholesterolu stúpajú.

Proteín identifikoval v roku 2003 výskumník Nabil Seidah v Montreale, ktorý spolupracoval s francúzskym genetickým tímom, ktorý našiel mutáciu so ziskom funkcie v géne PCSK9 zodpovednú za závažný dedičný vysoký cholesterol. Tento objav nadviazal na prácu Michaela Browna a Josepha Goldsteina, ktorí v roku 1985 získali Nobelovu cenu a odhalili, ako LDL receptory kontrolujú metabolizmus cholesterolu.

Ako fungujú inhibítory PCSK9

Logika je elegantná: blokujte PCSK9 a prežije viac LDL receptorov, ktoré budú pokračovať v odstraňovaní cholesterolu. V súčasnosti existujú tri hlavné prístupy:

• Monoklonálne protilátky – Evolocumab (Repatha) a alirocumab (Praluent) sa injekčne podávajú každé dva až štyri týždne. Fyzicky sa viažu na PCSK9 v krvnom obehu, čím mu bránia v pripojení k LDL receptorom.
• Malá interferujúca RNA – Inclisiran (Leqvio) sa zameriava na PCSK9 priamo pri zdroji, umlčiava mRNA génu vnútri pečeňových buniek, takže sa produkuje menej proteínu PCSK9. Vyžaduje si iba dve injekcie ročne po úvodnej dávke.
• Perorálne malé molekuly – Najnovšia hranica. Enlicitid, perorálna tabletka užívaná denne, znížil LDL cholesterol približne o 60 % vo veľkej štúdii fázy 3 publikovanej v New England Journal of Medicine, čím sa prvýkrát v tabletkovej forme vyrovnal účinnosti injekčných terapií.

Kto ich potrebuje?

Podľa klinických usmernení sa inhibítory PCSK9 zvyčajne predpisujú pacientom s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ktorých LDL zostáva zvýšený napriek maximálne tolerovaným dávkam statínov v kombinácii s ezetimibom. Sú tiež záchranným lanom pre ľudí s familiárnou hypercholesterolémiou, genetickým ochorením postihujúcim približne jedného z 250 ľudí na celom svete, a pre pacientov, ktorí majú závažné vedľajšie účinky statínov, ako je bolesť svalov.

Veľké klinické štúdie preukázali, že tieto lieky znižujú riziko infarktu približne o 27 %, podľa údajov zo štúdií FOURIER a ODYSSEY OUTCOMES.

Prekážky a cesta vpred

Napriek svojej účinnosti čelia inhibítory PCSK9 problémom s prijatím. Pôvodná katalógová cena injekčných verzií presiahla v Spojených štátoch 14 000 dolárov ročne, hoci výrobcovia odvtedy ceny výrazne znížili. Poistné krytie zostáva nerovnomerné a potreba injekcií obmedzila príjem pacientov – prieskumy ukazujú, že mnohí oprávnení pacienti nikdy nezačnú alebo rýchlo ukončia liečbu.

Perorálne možnosti, ako je enlicitid, by to mohli zmeniť. Denná tabletka je oveľa známejšia pacientom zvyknutým na užívanie statínov a v súčasnosti prebiehajú štúdie, ktoré majú zistiť, či sa zníženie cholesterolu pomocou enlicitidu priamo premietne do menšieho počtu infarktov a mozgových príhod, pričom výsledky sa očakávajú okolo roku 2029.

Rýchlosť príbehu PCSK9 – od jedinej genetickej mutácie identifikovanej v roku 2003 až po viacero schválených terapií v priebehu približne desaťročia – predstavuje jeden z najrýchlejších prekladov od laboratória k lôžku pacienta v kardiovaskulárnej medicíne. Ako perorálne formulácie dozrievajú, tieto lieky môžu konečne dosiahnuť k miliónom pacientov, ktorí ich najviac potrebujú.