La dépression commence par une défaillance énergétique cellulaire

Le paradoxe au sein des cellules dépressives

Pendant des décennies, la dépression a été principalement appréhendée à travers le prisme de la chimie cérébrale : déficits en sérotonine, perturbation des voies dopaminergiques, mauvais fonctionnement des circuits neuronaux. Mais une nouvelle étude marquante publiée dans Translational Psychiatry suggère que le trouble pourrait avoir une origine plus fondamentale : une crise énergétique cellulaire qui se déroule simultanément dans le cerveau et la circulation sanguine.

Des chercheurs du Queensland Brain Institute de l'Université du Queensland et de l'Université du Minnesota ont étudié de jeunes adultes âgés de 18 à 25 ans ayant reçu un diagnostic de trouble dépressif majeur (TDM). Leurs découvertes remettent en question une hypothèse simple : que les personnes dépressives ont simplement moins d'énergie. En réalité, leurs cellules semblent travailler plus dur, mais seulement jusqu'à un certain point.

Les mitochondries sous pression

L'équipe, dirigée par le Dr Katie Cullen de l'Université du Minnesota et la professeure agrégée Susannah Tye du Queensland Brain Institute, a mesuré l'adénosine triphosphate (ATP) – la molécule qui alimente pratiquement toutes les fonctions cellulaires – de deux manières. En utilisant l'IRM à très haut champ 7-Tesla avec spectroscopie au phosphore-31, ils ont suivi la production d'ATP dans le cortex visuel du cerveau. En parallèle, ils ont mesuré les niveaux d'ATP dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) prélevées sur les participants au repos et sous stress métabolique induit.

Les résultats ont révélé un paradoxe frappant. Les participants atteints de TDM ont montré une production d'ATP au repos plus élevée dans les cellules cérébrales et sanguines par rapport aux témoins sains. Mais lorsque ces cellules étaient poussées – lorsque la demande énergétique augmentait – leurs mitochondries atteignaient un plafond. Elles ne pouvaient tout simplement pas augmenter la production comme le pouvaient les cellules saines.

"Cela suggère que les cellules pourraient être en surrégime au début de la maladie, ce qui pourrait entraîner des problèmes à plus long terme", a déclaré le Dr Roger Varela, un chercheur du Queensland Brain Institute impliqué dans l'étude.

La fatigue n'est pas seulement psychologique

Cette découverte a des implications cliniques importantes. La fatigue, le manque de motivation et le ralentissement de la pensée sont parmi les symptômes les plus invalidants de la dépression – et parmi les plus difficiles à traiter avec les antidépresseurs existants. La nouvelle recherche suggère qu'il ne s'agit pas simplement d'états psychologiques, mais de conséquences directes d'un dysfonctionnement mitochondrial.

Lorsque le corps détecte une pénurie d'énergie, il compense en augmentant la production de base. Mais les mitochondries qui fonctionnent déjà à pleine capacité ne peuvent pas répondre adéquatement à des demandes supplémentaires. Le résultat est un système qui semble fonctionnel au repos, mais qui est chroniquement incapable de répondre aux besoins du cerveau en situation de stress – précisément lorsque la motivation, la concentration et la régulation émotionnelle sont le plus nécessaires.

La professeure agrégée Tye a noté : "La fatigue est un symptôme courant et difficile à traiter du TDM, et il peut falloir des années aux gens pour trouver le bon traitement pour la maladie."

Un biomarqueur dans le sang

L'aspect peut-être le plus important de l'étude sur le plan pratique est ce qu'elle révèle sur le diagnostic. Pour la première fois, les chercheurs ont démontré que cette signature énergétique cellulaire – la biosignature ATP de la fatigue – apparaît simultanément dans le tissu cérébral et le sang périphérique. Cela signifie qu'elle pourrait un jour être détectable grâce à une simple prise de sang, remplaçant ou complétant les questionnaires subjectifs qui définissent actuellement l'évaluation psychiatrique.

Cela ouvre la voie à un diagnostic objectif de la dépression, basé sur la biologie – quelque chose que le domaine psychiatrique recherche depuis longtemps, mais qu'il a rarement atteint.

Repenser le traitement

Les résultats indiquent également une nouvelle classe de traitements. Plutôt que de cibler uniquement les systèmes de neurotransmetteurs, les futurs antidépresseurs pourraient être conçus pour améliorer l'efficacité mitochondriale – aidant les cellules à mieux répondre aux demandes énergétiques plutôt que de simplement inonder le cerveau de plus de sérotonine ou de dopamine. De telles thérapies pourraient potentiellement être ciblées plus précisément et entraîner moins d'effets secondaires que les options actuelles.

La taille de l'échantillon de l'étude était petite – seulement neuf participants dépressifs ont terminé des séances d'imagerie cérébrale utilisables – et les chercheurs reconnaissent que l'utilisation de médicaments et les affections concomitantes compliquent l'interprétation. Des essais plus vastes sont nécessaires avant que les applications cliniques ne deviennent viables. Mais le signal directionnel est clair : la dépression est, au moins en partie, une maladie métabolique, et la comprendre de cette façon pourrait enfin débloquer des traitements qui fonctionnent pour les patients qui en ont le plus besoin.