Jak działają spersonalizowane szczepionki mRNA przeciwko rakowi

Od narzędzia pandemicznego do walki z rakiem

Platforma mRNA, która w rekordowym czasie dostarczyła szczepionki przeciwko COVID-19 miliardom ludzi, jest teraz skierowana przeciwko znacznie starszemu wrogowi: rakowi. Podstawowa technologia jest taka sama – nić instrukcji genetycznych owinięta ochronną nanocząsteczką lipidową – ale zastosowanie jest radykalnie inne. Tam, gdzie szczepionki przeciwko COVID dawały wszystkim tę samą formułę, szczepionki mRNA przeciwko rakowi są budowane od podstaw dla każdego pacjenta, celując w unikalne mutacje w jego konkretnym guzie.

Dlaczego trudno jest szczepić przeciwko rakowi

Wirusy przenoszą obce białka, które układ odpornościowy może nauczyć się rozpoznawać. Komórki rakowe są bardziej podstępne – to własne komórki organizmu, które zaczęły działać nieprawidłowo. Stale ewoluują, maskują się i tłumią reakcje odpornościowe. Przez dziesięciolecia próby stworzenia szczepionek przeciwko rakowi potykały się o to wyzwanie: jak nauczyć układ odpornościowy atakować coś, co wygląda prawie jak „ja”?

Odpowiedź tkwi w neoantygenach – białkach, które pojawiają się na komórkach rakowych z powodu mutacji genetycznych. Te zmutowane białka nie występują w zdrowej tkance, co czyni je idealnymi celami. Układ odpornościowy, jeśli jest odpowiednio przeszkolony, może nauczyć się rozpoznawać je jako obce i niszczyć komórki, które je przenoszą. Technologia mRNA w końcu daje naukowcom szybki i elastyczny sposób na dostarczenie tego szkolenia.

Jak powstaje szczepionka

Proces rozpoczyna się od operacji lub biopsji. Naukowcy sekwencjonują DNA guza pacjenta i porównują go ze zdrowymi komórkami, identyfikując mutacje unikalne dla tego raka. Sztuczna inteligencja następnie szereguje, które mutacje najprawdopodobniej wywołają silną odpowiedź immunologiczną. Rezultat: krótka lista od 20 do 34 neoantygenów zakodowanych w pojedynczej cząsteczce mRNA.

Ta cząsteczka jest pakowana w nanocząsteczki lipidowe – maleńkie pęcherzyki tłuszczowe, które chronią delikatne mRNA i przenoszą je do komórek odpornościowych. Wewnątrz komórka odczytuje instrukcje mRNA i wytwarza białka neoantygenowe na swojej powierzchni. Układ odpornościowy to widzi, rozpoznaje je jako nieprawidłowe i uruchamia ukierunkowaną odpowiedź – szkoląc cytotoksyczne limfocyty T do wyszukiwania i zabijania wszelkich komórek wykazujących te same markery, w tym pozostałych komórek rakowych w organizmie.

Od biopsji guza do gotowej szczepionki mija około dwóch do czterech tygodni, według badaczy z American Association for Cancer Research. Szybkość i elastyczność produkcji mRNA umożliwiają ten harmonogram.

Co pokazują badania kliniczne

Najbardziej zaawansowane wyniki pochodzą z czerniaka. Szczepionka mRNA-4157 firmy Moderna, w połączeniu z inhibitorem punktu kontrolnego pembrolizumabem, zmniejszyła ryzyko nawrotu raka o 44 procent w porównaniu z samym lekiem blokującym punkt kontrolny w badaniu środkowej fazy, według American Cancer Society. Obecnie trwa badanie fazy 3.

Wyniki w raku trzustki – jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów, z pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 15 procent – również zwróciły uwagę. Naukowcy z Memorial Sloan Kettering Cancer Center odkryli, że komórki odpornościowe indukowane szczepionką utrzymywały się u pacjentów przez prawie cztery lata po leczeniu, a pacjenci z silną odpowiedzią immunologiczną wykazywali zmniejszone ryzyko nawrotu po trzech latach.

W potrójnie negatywnym raku piersi, jednym z najbardziej agresywnych podtypów, badanie o nazwie TNBC-MERIT wykazało, że dziesięciu z czternastu zaszczepionych pacjentów pozostało bez nawrotu po medianie obserwacji wynoszącej pięć lat, według Inside Precision Medicine. Są to liczby z wczesnej fazy z małymi kohortami, ale onkolodzy opisują je jako obiecujące sygnały dla nowotworów, które historycznie opierają się leczeniu.

Dlaczego połączenie z immunoterapią ma znaczenie

Większość badań łączy szczepionki mRNA z inhibitorami punktów kontrolnych – lekami, takimi jak pembrolizumab, które blokują białka, których komórki rakowe używają do ukrywania się przed układem odpornościowym. Logika jest synergiczna: szczepionka tworzy armię limfocytów T celujących w guzy, podczas gdy inhibitor punktu kontrolnego usuwa hamulce, które w przeciwnym razie uniemożliwiłyby im atak. Razem mogą pokonać immunosupresję, którą guzy konstruują wokół siebie.

Droga przed nami

Ponad 120 aktywnych badań klinicznych testuje szczepionki mRNA przeciwko rakowi w ponad 20 typach nowotworów, według Scientific American. Pierwsze komercyjne zatwierdzenia nie są oczekiwane przed 2029 rokiem, a znaczące wyzwania pozostają: szczepionki są drogie w produkcji, personalizacja oznacza brak korzyści skali, a układ odpornościowy nie każdego pacjenta reaguje jednakowo. Naukowcy badają również, czy wspólne neoantygeny – mutacje powszechne u wielu pacjentów z tym samym typem raka – mogłyby umożliwić stworzenie półuniwersalnych szczepionek, zmniejszając koszty i czas produkcji.

Jasne jest już, że pandemia COVID-19, wymuszając szybki postęp w produkcji i dostarczaniu mRNA, dramatycznie przyspieszyła technologię, która była już testowana przeciwko rakowi. Infrastruktura zbudowana na potrzeby globalnego zagrożenia zdrowia może okazać się równie istotna w dłuższej, trudniejszej walce z jednym z najstarszych wyzwań medycyny.