Vedci deaktivovali "prepínač smrti" pri Alzheimerovej chorobe u myší

Toxické partnerstvo v mozgu

Tím neurobiológov vedený prof. Dr. Hilmarom Badingom z Heidelberskej univerzity identifikoval molekulárny mechanizmus, ktorý je jadrom progresie Alzheimerovej choroby – a preukázal, že jeho deaktivácia u myší môže spomaliť priebeh ochorenia, chrániť mozgové bunky a dokonca znížiť charakteristické amyloidné plaky, ktoré boli dlho hlavným cieľom terapií Alzheimerovej choroby.

Objav, publikovaný v časopise Molecular Psychiatry, sa zameriava na deštruktívne spojenie dvoch proteínov: NMDA receptoru, ktorý za normálnych okolností podporuje prežitie neurónov, keď funguje v synapsiách, a iónového kanála TRPM4. Keď tieto dva proteíny interagujú mimo synaptických oblastí, vytvárajú to, čo výskumníci nazývajú "komplex smrti" – toxickú jednotku, ktorá spúšťa deštrukciu mozgových buniek a kognitívny pokles.

Ako funguje komplex smrti

NMDA receptory hrajú kľúčovú úlohu pri učení a pamäti. Vnútri synapsií pomáhajú neurónom komunikovať a prežiť. Ale keď sa TRPM4 viaže na NMDA receptory umiestnené mimo synapsií, zásadne to mení ich správanie a mení život podporujúci signál na rozsudok smrti pre bunku.

Výskumníci zistili, že tento neurotoxický komplex sa objavuje v oveľa vyšších hladinách v myších modeloch Alzheimerovej choroby ako u zdravých zvierat. Komplex poháňa kaskádu poškodenia: stratu synapsií, mitochondriálnu dysfunkciu a nakoniec rozsiahlu neuronálnu smrť – všetko sú to základné znaky progresie Alzheimerovej choroby.

Rozloženie komplexu

Tím vyvinul zlúčeninu s názvom FP802, opísanú ako "TwinF Interface Inhibitor". Funguje tak, že sa viaže na presnú kontaktnú plochu – rozhranie "TwinF" – kde sa spájajú TRPM4 a NMDA receptory. Obsadením tohto dokovacieho bodu FP802 zabraňuje spojeniu dvoch proteínov a účinne rozpúšťa toxický komplex.

"Namiesto toho, aby sme sa zameriavali na tvorbu alebo odstraňovanie amyloidu, blokujeme následný bunkový mechanizmus, ktorý môže spôsobiť smrť nervových buniek," vysvetlil prof. Bading a zdôraznil, ako sa tento prístup zásadne líši od existujúcich terapií Alzheimerovej choroby, ako sú lecanemab a donanemab, ktoré sa zameriavajú na odstraňovanie amyloidných plakov z mozgu.

Výrazné výsledky u myší s Alzheimerovou chorobou

Pri práci s dobre zavedeným myším modelom Alzheimerovej choroby (5xFAD) tím – v spolupráci s výskumníkmi z Shandong University v Číne – pozoroval dramatické výsledky, keď boli zvieratá liečené FP802:

• Progresia ochorenia sa výrazne spomalila
• Strata synapsií bola obmedzená alebo absentovala
• Mitochondriálne poškodenie bolo výrazne znížené
• Schopnosti učiť sa a pamätať si zostali do značnej miery neporušené
• Tvorba beta-amyloidných plakov sa výrazne znížila

Zníženie amyloidu bolo obzvlášť pozoruhodné. Zameraním sa na následný mechanizmus smrti namiesto priamo na amyloid sa zdá, že výskumníci narušili spätnú väzbu, v ktorej samotné poškodenie neurónov podporuje ďalšiu akumuláciu amyloidu.

Nová terapeutická paradigma

Súčasné liečby Alzheimerovej choroby priniesli len mierne výhody. Protiamyloidné protilátky, hoci predstavujú skutočný pokrok, spomaľujú kognitívny pokles približne o 25 – 35 % a nesú so sebou riziká opuchu a krvácania do mozgu. Heidelberský prístup sa zameriava na iný bod v kaskáde ochorenia, čo naznačuje, že by mohol dopĺňať existujúce terapie alebo ponúknuť alternatívu pre pacientov, ktorí nereagujú na lieky zamerané na amyloid.

Výskumníci sa domnievajú, že tento inhibítor by mohol predstavovať široko použiteľnú stratégiu pre neurodegeneratívne ochorenia okrem Alzheimerovej choroby, vrátane ALS, kde excitotoxická bunková smrť tiež zohráva úlohu.

Prof. Bading však upozorňuje, že klinické použitie je ešte roky vzdialené. "Na realizáciu možného použitia u ľudí je potrebný komplexný farmakologický vývoj, toxikologické experimenty a klinické štúdie," povedal. Dr. Jing Yan, kľúčová spolupracovníčka, ktorá teraz pôsobí vo FundaMental Pharma, pracuje na posune zlúčeniny smerom ku klinickému vývoju.

Pre odhadovaných 55 miliónov ľudí na celom svete, ktorí žijú s demenciou – číslo, ktoré sa má do roku 2050 takmer strojnásobiť – ponúka aj vzdialená perspektíva skutočne nového terapeutického prístupu dôvod na opatrný optimizmus.