Vědci u myší vyřadili z provozu „spínač smrti“ u Alzheimerovy choroby

Toxické partnerství v mozku

Tým neurobiologů vedený prof. Dr. Hilmarem Badingem z Heidelberské univerzity identifikoval molekulární mechanismus, který je klíčový pro progresi Alzheimerovy choroby – a prokázal, že jeho vyřazení z provozu u myší může zpomalit průběh onemocnění, chránit mozkové buňky a dokonce snížit množství charakteristických amyloidních plaků, které jsou dlouhodobě hlavním cílem terapií Alzheimerovy choroby.

Objev, publikovaný v časopise Molecular Psychiatry, se zaměřuje na destruktivní spojení dvou proteinů: NMDA receptoru, který za normálních okolností podporuje přežití neuronů, pokud funguje v synapsích, a iontového kanálu TRPM4. Když tyto dva proteiny interagují mimo synaptické oblasti, vytvářejí to, co vědci nazývají „komplex smrti“ – toxickou jednotku, která spouští destrukci mozkových buněk a kognitivní pokles.

Jak komplex smrti funguje

NMDA receptory hrají klíčovou roli v učení a paměti. Uvnitř synapsí pomáhají neuronům komunikovat a přežívat. Ale když se TRPM4 váže na NMDA receptory umístěné mimo synapse, zásadně to mění jejich chování a mění signál podporující život v rozsudek smrti pro buňku.

Vědci zjistili, že tento neurotoxický komplex se objevuje v mnohem vyšších koncentracích u myších modelů Alzheimerovy choroby než u zdravých zvířat. Komplex spouští kaskádu poškození: ztrátu synapsí, mitochondriální dysfunkci a nakonec rozsáhlou neuronální smrt – to vše jsou klíčové rysy progrese Alzheimerovy choroby.

Rozbití komplexu

Tým vyvinul sloučeninu nazvanou FP802, popisovanou jako „TwinF Interface Inhibitor“. Funguje tak, že se váže na přesnou kontaktní plochu – rozhraní „TwinF“ – kde se spojují TRPM4 a NMDA receptory. Tím, že FP802 obsadí tento dokovací bod, zabrání spojení obou proteinů a účinně rozpustí toxický komplex.

„Místo toho, abychom se zaměřili na tvorbu nebo odstraňování amyloidu, blokujeme následný buněčný mechanismus, který může způsobit smrt nervových buněk,“ vysvětlil prof. Bading a zdůraznil, jak se tento přístup zásadně liší od stávajících terapií Alzheimerovy choroby, jako jsou lecanemab a donanemab, které se zaměřují na odstraňování amyloidních plaků z mozku.

Překvapivé výsledky u myší s Alzheimerovou chorobou

Při práci s dobře zavedeným myším modelem Alzheimerovy choroby (5xFAD) tým – ve spolupráci s vědci z Shandong University v Číně – pozoroval dramatické výsledky, když byla zvířata léčena FP802:

• Progrese onemocnění se výrazně zpomalila
• Ztráta synapsí byla omezena nebo chyběla
• Mitochondriální poškození bylo významně sníženo
• Schopnosti učení a paměti zůstaly z velké části neporušené
• Tvorba beta-amyloidních plaků se výrazně snížila

Snížení množství amyloidu bylo obzvláště pozoruhodné. Zdá se, že zacílením na následný mechanismus smrti spíše než přímo na amyloid vědci narušili zpětnovazební smyčku, ve které neuronální poškození samo o sobě podporuje další akumulaci amyloidu.

Nové terapeutické paradigma

Současné léčby Alzheimerovy choroby přinesly jen mírné výhody. Protiamyloidové protilátky, i když představují skutečný pokrok, zpomalují kognitivní pokles zhruba o 25–35 % a nesou s sebou rizika otoku a krvácení do mozku. Heidelberský přístup cílí na zcela jiný bod v kaskádě onemocnění, což naznačuje, že by mohl doplňovat stávající terapie nebo nabídnout alternativu pro pacienty, kteří na léky cílené na amyloid nereagují.

Vědci se domnívají, že tento inhibitor by mohl představovat široce použitelnou strategii pro neurodegenerativní onemocnění i mimo Alzheimerovu chorobu, včetně ALS, kde také hraje roli excitotoxická buněčná smrt.

Prof. Bading však varuje, že klinické použití je ještě vzdálené. „K realizaci případného použití u lidí je zapotřebí komplexní farmakologický vývoj, toxikologické experimenty a klinické studie,“ řekl. Dr. Jing Yan, klíčová spolupracovnice, která nyní působí ve společnosti FundaMental Pharma, pracuje na posunu sloučeniny směrem ke klinickému vývoji.

Pro odhadovaných 55 milionů lidí na celém světě, kteří žijí s demencí – což je číslo, které se má do roku 2050 téměř ztrojnásobit – nabízí i vzdálená vyhlídka na skutečně nový terapeutický přístup důvod k opatrnému optimismu.