Wissenschaftler schalten Alzheimer-„Todesschalter“ in Mäusen aus

Eine toxische Partnerschaft im Gehirn

Ein Team von Neurobiologen unter der Leitung von Prof. Dr. Hilmar Bading an der Universität Heidelberg hat einen molekularen Mechanismus im Zentrum des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit identifiziert – und gezeigt, dass dessen Deaktivierung in Mäusen die Krankheit verlangsamen, Gehirnzellen schützen und sogar die charakteristischen Amyloid-Plaques reduzieren kann, die seit langem das Hauptziel von Alzheimer-Therapien sind.

Die in Molecular Psychiatry veröffentlichte Entdeckung konzentriert sich auf eine zerstörerische Paarung zweier Proteine: den NMDA-Rezeptor, der normalerweise das Überleben von Neuronen unterstützt, wenn er an Synapsen aktiv ist, und den TRPM4-Ionenkanal. Wenn diese beiden Proteine außerhalb synaptischer Regionen interagieren, bilden sie einen sogenannten „Todeskomplex“ – eine toxische Einheit, die die Zerstörung von Gehirnzellen und den kognitiven Abbau auslöst.

Wie der Todeskomplex funktioniert

NMDA-Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle beim Lernen und Gedächtnis. Innerhalb von Synapsen helfen sie Neuronen, zu kommunizieren und zu überleben. Wenn sich TRPM4 jedoch an NMDA-Rezeptoren außerhalb von Synapsen bindet, verändert dies deren Verhalten grundlegend und verwandelt ein lebenserhaltendes Signal in ein Todesurteil für die Zelle.

Die Forscher fanden heraus, dass dieser neurotoxische Komplex in Alzheimer-Mausmodellen in weitaus höheren Konzentrationen auftritt als in gesunden Tieren. Der Komplex treibt eine Kaskade von Schäden an: Synapsenverlust, mitochondriale Dysfunktion und schließlich weit verbreiteter neuronaler Tod – allesamt Kernmerkmale des Fortschreitens von Alzheimer.

Den Komplex aufbrechen

Das Team entwickelte eine Verbindung namens FP802, die als „TwinF Interface Inhibitor“ beschrieben wird. Sie wirkt, indem sie an die präzise Kontaktfläche – die „TwinF“-Schnittstelle – bindet, an der TRPM4 und NMDA-Rezeptoren miteinander verbunden sind. Durch die Besetzung dieses Andockpunkts verhindert FP802, dass sich die beiden Proteine verbinden, und löst den toxischen Komplex effektiv auf.

„Anstatt auf die Amyloidbildung oder -entfernung abzuzielen, blockieren wir einen nachgeschalteten zellulären Mechanismus, der den Tod von Nervenzellen verursachen kann“, erklärte Prof. Bading und betonte, wie sich der Ansatz grundlegend von bestehenden Alzheimer-Therapien wie Lecanemab und Donanemab unterscheidet, die sich auf die Beseitigung von Amyloid-Plaques aus dem Gehirn konzentrieren.

Auffallende Ergebnisse bei Alzheimer-Mäusen

In der Arbeit mit einem etablierten Alzheimer-Mausmodell (5xFAD) beobachtete das Team – in Zusammenarbeit mit Forschern der Shandong University in China – dramatische Ergebnisse, als die Tiere mit FP802 behandelt wurden:

• Das Fortschreiten der Krankheit wurde deutlich verlangsamt
• Der Synapsenverlust war begrenzt oder fehlte
• Die mitochondrialen Schäden wurden deutlich reduziert
• Die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten blieben weitgehend intakt
• Die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques ging deutlich zurück

Besonders bemerkenswert war die Amyloid-Reduktion. Durch die gezielte Bekämpfung des nachgeschalteten Todesmechanismus anstelle von Amyloid direkt scheinen die Forscher einen Rückkopplungsmechanismus unterbrochen zu haben, bei dem neuronale Schäden selbst die weitere Amyloid-Akkumulation fördern.

Ein neues therapeutisches Paradigma

Die derzeitigen Alzheimer-Behandlungen haben nur bescheidene Vorteile gebracht. Anti-Amyloid-Antikörper stellen zwar einen echten Fortschritt dar, verlangsamen den kognitiven Abbau jedoch nur um etwa 25–35 % und bergen das Risiko von Hirnschwellungen und Blutungen. Der Heidelberger Ansatz zielt auf einen anderen Punkt in der Krankheitskaskade ab und deutet darauf hin, dass er bestehende Therapien ergänzen oder eine Alternative für Patienten darstellen könnte, die nicht auf Amyloid-gerichtete Medikamente ansprechen.

Die Forscher glauben, dass dieser Inhibitor eine breit anwendbare Strategie für neurodegenerative Erkrankungen über Alzheimer hinaus darstellen könnte, einschließlich ALS, wo auch exzitotoxischer Zelltod eine Rolle spielt.

Prof. Bading warnt jedoch, dass die klinische Anwendung noch Jahre entfernt ist. „Umfassende pharmakologische Entwicklung, toxikologische Experimente und klinische Studien sind erforderlich, um eine mögliche Anwendung beim Menschen zu realisieren“, sagte er. Dr. Jing Yan, eine wichtige Mitarbeiterin, die jetzt bei FundaMental Pharma tätig ist, arbeitet daran, die Verbindung in Richtung klinische Entwicklung voranzutreiben.

Für die geschätzten 55 Millionen Menschen weltweit, die mit Demenz leben – eine Zahl, die sich bis 2050 voraussichtlich fast verdreifachen wird –, bietet selbst eine ferne Aussicht auf einen wirklich neuen therapeutischen Ansatz Anlass zu vorsichtigem Optimismus.