Naukowcy wyłączają "wyłącznik śmierci" w chorobie Alzheimera u myszy

Toksyczne partnerstwo w mózgu

Zespół neurobiologów pod kierownictwem prof. dr. Hilmara Badinga z Uniwersytetu w Heidelbergu zidentyfikował mechanizm molekularny leżący u podstaw rozwoju choroby Alzheimera – i wykazał, że jego wyłączenie u myszy może spowolnić chorobę, chronić komórki mózgowe, a nawet zredukować charakterystyczne blaszki amyloidowe, które od dawna są głównym celem terapii Alzheimera.

Odkrycie, opublikowane w Molecular Psychiatry, koncentruje się na destrukcyjnym połączeniu dwóch białek: receptora NMDA, który normalnie wspiera przeżycie neuronów, gdy działa w synapsach, oraz kanału jonowego TRPM4. Kiedy te dwa białka oddziałują poza obszarami synaptycznymi, tworzą to, co naukowcy nazywają "kompleksem śmierci" – toksyczną jednostkę, która wyzwala niszczenie komórek mózgowych i pogorszenie funkcji poznawczych.

Jak działa kompleks śmierci

Receptory NMDA odgrywają kluczową rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu. Wewnątrz synaps pomagają neuronom komunikować się i przetrwać. Ale kiedy TRPM4 wiąże się z receptorami NMDA znajdującymi się poza synapsami, zasadniczo zmienia ich zachowanie, zamieniając sygnał podtrzymujący życie w wyrok śmierci dla komórki.

Naukowcy odkryli, że ten neurotoksyczny kompleks występuje w znacznie większych ilościach w modelach mysich choroby Alzheimera niż u zdrowych zwierząt. Kompleks napędza kaskadę uszkodzeń: utratę synaps, dysfunkcję mitochondrialną i ostatecznie powszechną śmierć neuronów – wszystkie podstawowe cechy postępu choroby Alzheimera.

Rozbijanie kompleksu

Zespół opracował związek o nazwie FP802, opisany jako "inhibitor interfejsu TwinF". Działa on poprzez wiązanie się z precyzyjną powierzchnią kontaktu – interfejsem "TwinF" – gdzie łączą się receptory TRPM4 i NMDA. Zajmując ten punkt dokowania, FP802 zapobiega łączeniu się dwóch białek i skutecznie rozpuszcza toksyczny kompleks.

"Zamiast celować w tworzenie lub usuwanie amyloidu, blokujemy komórkowy mechanizm działający na dalszym etapie, który może powodować śmierć komórek nerwowych", wyjaśnił prof. Bading, podkreślając, jak to podejście zasadniczo różni się od istniejących terapii Alzheimera, takich jak lecanemab i donanemab, które koncentrują się na usuwaniu blaszek amyloidowych z mózgu.

Uderzające wyniki u myszy z chorobą Alzheimera

Pracując z dobrze ugruntowanym modelem mysim choroby Alzheimera (5xFAD), zespół – we współpracy z naukowcami z Uniwersytetu Shandong w Chinach – zaobserwował dramatyczne wyniki, gdy zwierzęta były leczone FP802:

• Postęp choroby został wyraźnie spowolniony
• Utrata synaps była ograniczona lub nie występowała
• Uszkodzenia mitochondrialne zostały znacznie zredukowane
• Zdolności uczenia się i zapamiętywania pozostały w dużej mierze nienaruszone
• Powstawanie blaszek beta-amyloidowych znacznie spadło

Redukcja amyloidu była szczególnie godna uwagi. Celując w mechanizm śmierci działający na dalszym etapie, a nie bezpośrednio w amyloid, naukowcy wydają się zakłócać pętlę sprzężenia zwrotnego, w której uszkodzenie neuronów samo w sobie promuje dalszą akumulację amyloidu.

Nowy paradygmat terapeutyczny

Obecne metody leczenia choroby Alzheimera przynoszą jedynie skromne korzyści. Przeciwciała anty-amyloidowe, choć stanowią prawdziwy postęp, spowalniają pogorszenie funkcji poznawczych o około 25–35% i niosą ze sobą ryzyko obrzęku i krwawienia mózgu. Podejście z Heidelbergu celuje w inny punkt w kaskadzie choroby, co sugeruje, że może uzupełniać istniejące terapie lub oferować alternatywę dla pacjentów, którzy nie reagują na leki celujące w amyloid.

Naukowcy uważają, że ten inhibitor może stanowić szeroko stosowalną strategię w przypadku chorób neurodegeneracyjnych wykraczających poza chorobę Alzheimera, w tym ALS, gdzie ekscytotoksyczna śmierć komórek również odgrywa rolę.

Prof. Bading ostrzega jednak, że do zastosowania klinicznego pozostało jeszcze wiele lat. "Kompleksowe badania farmakologiczne, eksperymenty toksykologiczne i badania kliniczne są potrzebne, aby zrealizować ewentualne zastosowanie u ludzi", powiedział. Dr Jing Yan, kluczowy współpracownik, obecnie w FundaMental Pharma, pracuje nad przesunięciem związku w kierunku rozwoju klinicznego.

Dla szacowanych 55 milionów ludzi na całym świecie żyjących z demencją – liczba, która ma się prawie potroić do 2050 roku – nawet odległa perspektywa naprawdę nowego podejścia terapeutycznego daje powód do ostrożnego optymizmu.