Des scientifiques désactivent le « commutateur de mort » d'Alzheimer chez des souris

Un partenariat toxique dans le cerveau

Une équipe de neurobiologistes dirigée par le Prof. Dr. Hilmar Bading de l'université de Heidelberg a identifié un mécanisme moléculaire au cœur de la progression de la maladie d'Alzheimer — et a démontré que sa désactivation chez des souris peut ralentir la maladie, protéger les cellules cérébrales et même réduire les plaques amyloïdes caractéristiques qui sont depuis longtemps la cible principale des thérapies contre la maladie d'Alzheimer.

La découverte, publiée dans Molecular Psychiatry, est centrée sur un appariement destructeur de deux protéines : le récepteur NMDA, qui soutient normalement la survie des neurones lorsqu'il fonctionne au niveau des synapses, et le canal ionique TRPM4. Lorsque ces deux protéines interagissent en dehors des régions synaptiques, elles forment ce que les chercheurs appellent un « complexe de mort » — une unité toxique qui déclenche la destruction des cellules cérébrales et le déclin cognitif.

Comment fonctionne le complexe de mort

Les récepteurs NMDA jouent un rôle crucial dans l'apprentissage et la mémoire. À l'intérieur des synapses, ils aident les neurones à communiquer et à survivre. Mais lorsque TRPM4 se lie aux récepteurs NMDA situés en dehors des synapses, il modifie fondamentalement leur comportement, transformant un signal vital en une condamnation à mort pour la cellule.

Les chercheurs ont constaté que ce complexe neurotoxique apparaît à des niveaux beaucoup plus élevés dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer que chez les animaux sains. Le complexe entraîne une cascade de dommages : perte de synapses, dysfonctionnement mitochondrial et, en fin de compte, mort neuronale généralisée — autant d'éléments essentiels de la progression de la maladie d'Alzheimer.

Briser le complexe

L'équipe a développé un composé appelé FP802, décrit comme un « inhibiteur d'interface TwinF ». Il agit en se liant à la surface de contact précise — l'interface « TwinF » — où TRPM4 et les récepteurs NMDA se connectent. En occupant ce point d'ancrage, FP802 empêche les deux protéines de se joindre et dissout efficacement le complexe toxique.

« Au lieu de cibler la formation ou l'élimination de l'amyloïde, nous bloquons un mécanisme cellulaire en aval qui peut provoquer la mort des cellules nerveuses », a expliqué le Prof. Bading, soulignant ainsi la manière dont cette approche diffère fondamentalement des thérapies existantes contre la maladie d'Alzheimer, telles que le lecanemab et le donanemab, qui se concentrent sur l'élimination des plaques amyloïdes du cerveau.

Des résultats frappants chez des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer

En travaillant avec un modèle murin bien établi de la maladie d'Alzheimer (5xFAD), l'équipe — en collaboration avec des chercheurs de l'université de Shandong en Chine — a observé des résultats spectaculaires lorsque les animaux ont été traités avec FP802 :

• La progression de la maladie a été considérablement ralentie
• La perte de synapses a été limitée, voire absente
• Les dommages mitochondriaux ont été considérablement réduits
• Les capacités d'apprentissage et de mémorisation sont restées largement intactes
• La formation de plaques bêta-amyloïdes a considérablement diminué

La réduction de l'amyloïde a été particulièrement remarquable. En ciblant le mécanisme de mort en aval plutôt que l'amyloïde directement, les chercheurs semblent avoir perturbé une boucle de rétroaction dans laquelle les dommages neuronaux eux-mêmes favorisent une accumulation supplémentaire d'amyloïde.

Un nouveau paradigme thérapeutique

Les traitements actuels contre la maladie d'Alzheimer n'ont produit que des avantages modestes. Les anticorps anti-amyloïdes, bien qu'ils représentent un réel progrès, ralentissent le déclin cognitif d'environ 25 à 35 % et comportent des risques de gonflement et de saignement du cerveau. L'approche d'Heidelberg cible un point différent dans la cascade de la maladie, ce qui suggère qu'elle pourrait compléter les thérapies existantes ou offrir une alternative aux patients qui ne répondent pas aux médicaments ciblant l'amyloïde.

Les chercheurs pensent que cet inhibiteur pourrait représenter une stratégie largement applicable aux maladies neurodégénératives au-delà de la maladie d'Alzheimer, notamment la SLA, où la mort cellulaire excitotoxique joue également un rôle.

Cependant, le Prof. Bading prévient que l'utilisation clinique est encore à plusieurs années. « Un développement pharmacologique complet, des expériences toxicologiques et des études cliniques sont nécessaires pour réaliser une éventuelle application chez l'homme », a-t-il déclaré. Le Dr Jing Yan, un collaborateur clé actuellement chez FundaMental Pharma, travaille à faire progresser le composé vers le développement clinique.

Pour les quelque 55 millions de personnes dans le monde vivant avec la démence — un nombre qui devrait presque tripler d'ici 2050 — même la perspective lointaine d'une approche thérapeutique véritablement nouvelle offre une raison d'optimisme prudent.