Comment la maladie d'Alzheimer se développe dans le cerveau

Une épidémie silencieuse

Plus de 55 millions de personnes dans le monde vivent avec la démence, et la maladie d'Alzheimer représente environ 60 à 70 % de ces cas, selon l'Organisation mondiale de la santé. D'ici 2050, ce chiffre devrait dépasser les 150 millions en raison du vieillissement des populations à l'échelle mondiale. Pourtant, malgré son ampleur dévastatrice, beaucoup de gens ne savent toujours pas ce qui se passe réellement à l'intérieur du cerveau : pourquoi les souvenirs s'estompent, pourquoi les personnalités changent et pourquoi la maladie s'est avérée si difficile à traiter.

La réponse réside dans l'accumulation lente, sur des décennies, de deux protéines dévoyées.

Les deux protéines coupables

La maladie d'Alzheimer est définie par l'accumulation de deux protéines anormales : la bêta-amyloïde et la tau. Ensemble, elles perturbent la communication neuronale, tuent les cellules cérébrales et provoquent une réduction physique du cerveau au fil du temps.

Plaques de bêta-amyloïde

La bêta-amyloïde est un fragment naturellement produit lorsqu'une protéine plus grande – la protéine précurseur amyloïde – est décomposée. Dans un cerveau sain, ces fragments sont éliminés comme des déchets. Dans la maladie d'Alzheimer, ils s'agglutinent entre les neurones en dépôts collants appelés plaques. La forme la plus toxique, la bêta-amyloïde 42, est particulièrement sujette à l'agrégation. Ces plaques interfèrent avec la communication entre les neurones et déclenchent des réponses inflammatoires des propres cellules immunitaires du cerveau, aggravant les dommages.

Dégénérescences neurofibrillaires de la protéine Tau

La protéine tau agit normalement comme un échafaudage à l'intérieur des neurones, stabilisant les structures appelées microtubules qui transportent les nutriments et les signaux électriques dans toute la cellule. Dans la maladie d'Alzheimer, la protéine tau subit des modifications chimiques – devenant hyperphosphorylée – qui la font se détacher des microtubules et s'enrouler en paires de filaments emmêlés. Ces dégénérescences neurofibrillaires entraînent l'effondrement du système de transport interne de la cellule. Sans la capacité de déplacer les matériaux essentiels, les neurones finissent par mourir.

Une étude publiée dans JAMA Neurology décrit l'amyloïde comme le « déclencheur » et la protéine tau comme la « balle » : l'accumulation d'amyloïde semble activer la transformation toxique de la protéine tau, et les deux se renforcent ensuite mutuellement dans une boucle de rétroaction destructrice.

Une maladie qui commence des décennies avant les symptômes

L'une des caractéristiques les plus frappantes – et cliniquement frustrantes – de la maladie d'Alzheimer est sa phase silencieuse prolongée. Selon le National Institute on Aging, les dommages au cerveau commencent probablement 10 à 20 ans avant l'apparition de tout problème de mémoire. Au cours de ce stade préclinique, les plaques amyloïdes s'accumulent silencieusement tandis que la fonction cognitive semble tout à fait normale.

Ce n'est que lorsque les dégénérescences neurofibrillaires de la protéine tau commencent à se propager – en particulier dans l'hippocampe, le principal centre de la mémoire du cerveau – que des symptômes reconnaissables apparaissent. La maladie progresse alors selon un schéma caractéristique :

• Stade précoce : Le cortex entorhinal et l'hippocampe sont attaqués en premier, provoquant les pertes de mémoire à court terme qui sont généralement le premier signe d'alerte.
• Stade intermédiaire : Les dommages se propagent au cortex cérébral, altérant le langage, le raisonnement et le jugement. Les changements de comportement deviennent prononcés.
• Stade avancé : La mort neuronale généralisée rend les individus incapables de communiquer ou d'effectuer des tâches élémentaires de soins personnels.

Pourquoi le traitement est si difficile

Cette phase cachée prolongée a longtemps frustré les chercheurs. Au moment où un diagnostic est confirmé, des dommages neuronaux importants se sont déjà produits. Les premiers médicaments ciblant l'amyloïde – construits sur la théorie selon laquelle l'élimination des plaques devrait stopper la maladie – ont produit des résultats décevants lors des essais, en partie parce qu'ils ont été testés sur des patients dont la maladie avait déjà considérablement progressé.

Des avancées récentes ont suscité un optimisme prudent. La FDA a approuvé deux anticorps monoclonaux – lecanemab (Leqembi) et donanemab (Kisunla) – qui éliminent activement l'amyloïde du cerveau chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Selon l'Alzheimer's Association, le lecanemab est le premier traitement à s'attaquer à la biologie sous-jacente de la maladie et à ralentir de manière démontrable son évolution. Les essais cliniques montrent que les deux médicaments réduisent de manière significative le déclin cognitif – bien qu'ils n'inversent pas les dommages déjà causés.

Les chercheurs testent maintenant si ces médicaments peuvent agir encore plus tôt, dans la phase préclinique, pour empêcher l'apparition des symptômes. Deux études majeures – l'essai AHEAD et TRAILBLAZER-ALZ 3 – recrutent des participants présentant une accumulation d'amyloïde mais aucun symptôme, dans l'espoir d'intervenir avant que la cascade de dommages ne commence.

La situation dans son ensemble

Le domaine de la maladie d'Alzheimer déplace son attention de la gestion des symptômes à la modification de la maladie – et, en fin de compte, à la prévention. Les scientifiques étudient également le rôle de la génétique (en particulier la variante du gène APOE4), de l'inflammation chronique, de la santé cardiovasculaire, de la qualité du sommeil et du système d'élimination des déchets glymphatiques du cerveau en tant que facteurs qui accélèrent ou retardent l'apparition de la maladie.

La maladie d'Alzheimer reste l'un des défis les plus complexes de la médecine. Mais une image plus claire de la façon dont la maladie se déroule – protéine par protéine, neurone par neurone – rapproche considérablement les scientifiques de la possibilité de l'arrêter avant qu'elle ne commence.