Cómo se desarrolla la enfermedad de Alzheimer en el cerebro

Una epidemia silenciosa

Más de 55 millones de personas en todo el mundo viven con demencia, y la enfermedad de Alzheimer representa aproximadamente el 60-70% de esos casos, según la Organización Mundial de la Salud. Para 2050, se proyecta que esa cifra superará los 150 millones a medida que las poblaciones envejezcan a nivel mundial. Sin embargo, a pesar de su devastadora magnitud, muchas personas no tienen claro qué sucede realmente dentro del cerebro: por qué los recuerdos se desvanecen, por qué las personalidades cambian y por qué la enfermedad ha demostrado ser tan difícil de tratar.

La respuesta radica en la lenta acumulación, durante décadas, de dos proteínas defectuosas.

Las dos proteínas culpables

La enfermedad de Alzheimer se define por la acumulación de dos proteínas anormales: el beta-amiloide y la tau. Juntas, interrumpen la comunicación neuronal, matan las células cerebrales y hacen que el cerebro se encoja físicamente con el tiempo.

Placas de beta-amiloide

El beta-amiloide es un fragmento que se produce naturalmente cuando una proteína más grande, la proteína precursora amiloide, se descompone. En un cerebro sano, estos fragmentos se eliminan como desecho. En el Alzheimer, se agrupan entre las neuronas en depósitos pegajosos llamados placas. La forma más tóxica, el beta-amiloide 42, es especialmente propensa a la agregación. Estas placas interfieren con la comunicación entre las neuronas y desencadenan respuestas inflamatorias de las propias células inmunitarias del cerebro, lo que agrava el daño.

Ovillos de Tau

La proteína tau normalmente actúa como un andamio dentro de las neuronas, estabilizando estructuras llamadas microtúbulos que transportan nutrientes y señales eléctricas por toda la célula. En el Alzheimer, la tau sufre cambios químicos, volviéndose hiperfosforilada, lo que hace que se separe de los microtúbulos y se retuerza en pares de filamentos enredados. Estos ovillos neurofibrilares colapsan el sistema de transporte interno de la célula. Sin la capacidad de mover materiales esenciales, las neuronas eventualmente mueren.

Una investigación publicada en JAMA Neurology describe el amiloide como el "desencadenante" y la tau como la "bala": la acumulación de amiloide parece activar la transformación tóxica de la tau, y luego los dos se refuerzan mutuamente en un ciclo de retroalimentación destructivo.

Una enfermedad que comienza décadas antes de los síntomas

Una de las características más llamativas, y clínicamente frustrantes, del Alzheimer es su prolongada fase silenciosa. Según el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el daño al cerebro probablemente comienza entre 10 y 20 años antes de que aparezca cualquier problema de memoria. Durante esta etapa preclínica, las placas de amiloide se acumulan silenciosamente mientras que la función cognitiva parece completamente normal.

Solo una vez que los ovillos de tau comienzan a extenderse, particularmente en el hipocampo, el centro principal de la memoria del cerebro, surgen síntomas reconocibles. La enfermedad luego progresa en un patrón característico:

• Etapa temprana: La corteza entorrinal y el hipocampo son atacados primero, causando los lapsos de memoria a corto plazo que suelen ser la señal de advertencia más temprana.
• Etapa intermedia: El daño se extiende a la corteza cerebral, lo que perjudica el lenguaje, el razonamiento y el juicio. Los cambios de comportamiento se vuelven pronunciados.
• Etapa tardía: La muerte neuronal generalizada deja a las personas incapaces de comunicarse o realizar tareas básicas de cuidado personal.

Por qué el tratamiento es tan difícil

Esta prolongada fase oculta ha frustrado durante mucho tiempo a los investigadores. Para cuando se confirma un diagnóstico, ya se ha producido un daño neuronal sustancial. Los primeros fármacos dirigidos al amiloide, basados en la teoría de que la eliminación de las placas debería detener la enfermedad, produjeron resultados decepcionantes en los ensayos, en parte porque se probaron en pacientes cuya enfermedad ya había avanzado significativamente.

Avances recientes han ofrecido un optimismo cauteloso. La FDA ha aprobado dos anticuerpos monoclonales: lecanemab (Leqembi) y donanemab (Kisunla), que eliminan activamente el amiloide del cerebro en personas con Alzheimer en etapa temprana. Según la Asociación de Alzheimer, el lecanemab es el primer tratamiento que aborda la biología subyacente de la enfermedad y ralentiza demostrablemente su curso. Los ensayos clínicos muestran que ambos fármacos reducen significativamente el deterioro cognitivo, aunque no revierten el daño ya causado.

Los investigadores ahora están probando si estos fármacos pueden funcionar incluso antes, en la fase preclínica, para evitar que aparezcan los síntomas. Dos estudios importantes, el ensayo AHEAD y TRAILBLAZER-ALZ 3, están reclutando participantes con acumulación de amiloide pero sin síntomas, con la esperanza de intervenir antes de que comience la cascada de daños.

El panorama general

El campo del Alzheimer está cambiando su enfoque de la gestión de los síntomas a la modificación de la enfermedad y, en última instancia, a la prevención. Los científicos también están investigando los roles de la genética (particularmente la variante del gen APOE4), la inflamación crónica, la salud cardiovascular, la calidad del sueño y el sistema glinfático de eliminación de desechos del cerebro como factores que aceleran o retrasan la aparición.

El Alzheimer sigue siendo uno de los desafíos más complejos de la medicina. Pero una imagen más clara de cómo se desarrolla la enfermedad, proteína por proteína, neurona por neurona, está acercando significativamente a los científicos a detenerla antes de que comience.