Hogyan működik a génterápia süketség ellen – egyetlen injekcióval

Egyetlen injekció a belső fülbe

Körülbelül minden ezredik gyermek jelentős halláskárosodással születik, és ezen esetek mintegy 60 százaléka genetikai okokra vezethető vissza. Évtizedekig a cochleáris implantátumok és a hallókészülékek voltak az egyetlen lehetőség. Most a génterápia írja át a szabályokat: egyetlen injekció a belső fülbe eljuttathatja a hibás gén működőképes másolatát, és helyreállíthatja a természetes hallást – néha heteken belül.

Miért okoz a genetika süketséget?

A belső fülben található csiga (cochlea) körülbelül 30 000 érzékszervi „szőrszálsejtet” tartalmaz, amelyek a hangrezgéseket elektromos jelekké alakítják át az agy számára. Ezek a sejtek bizonyos gének által kódolt fehérjéktől függenek. Ha e gének egyike mutációt hordoz, a fehérje hiányzik vagy hibás, és a jelátviteli lánc megszakad.

Több mint 150 gént hoztak összefüggésbe az örökletes halláskárosodással. A leggyakoribb bűnös a GJB2, amely a connexin 26-ot kódolja – egy olyan fehérjét, amely réskapcsolatokat képez a belsőfül sejtjei között. A GJB2 mutációi a genetikai süketség akár 30 százalékáért is felelősek világszerte. Egy másik kulcsfontosságú gén az OTOF, amely az otoferlint termeli, egy olyan fehérjét, amelyre a szőrszálsejteknek szükségük van a neurotranszmitterek felszabadításához a hallóideggel való szinapszisban. Otoferlin nélkül a szőrszálsejtek érzékelik a hangot, de nem tudják továbbítani az üzenetet. Az OTOF mutációkkal született gyermekek születésüktől fogva súlyosan süketek.

Hogyan juttatja el a terápia a működő gént?

A halláskárosodás elleni génterápia egy módosított adeno-asszociált vírust (AAV) használ – egy ártalmatlan vírust, amelyből eltávolították a betegséget okozó géneket – mint szállítóeszközt. A sebészek az AAV-t a csiga alapján található kerekablak-membránon keresztül fecskendezik be, egy általános érzéstelenítésben végzett eljárás során.

Miután bejutott a csigába, a vírus behatol a szőrszálsejtekbe, és lerakja a funkcionális gént. A sejt saját gépezete ezután elolvassa az új genetikai utasításokat, és elkezdi termelni a hiányzó fehérjét. Mivel a szőrszálsejtek nem osztódnak, a terápia várhatóan tartós lesz – potenciálisan egyszeri kezelés.

Van egy mérnöki akadály az OTOF génnel kapcsolatban: túl nagy ahhoz, hogy elférjen egyetlen AAV kapszidban. A kutatók ezt úgy oldották meg, hogy kettéosztották a gént. Mindkét felet külön vírusrészecskébe csomagolják, és mindkét felet együtt fecskendezik be. A sejten belül a két fragmentum teljes hosszúságú génné rekombinálódik, és a sejt teljes otoferlin fehérjét termel.

Mit mutatnak a klinikai vizsgálatok?

A New England Journal of Medicine-ben közzétett eredmények a Regeneron CHORD vizsgálatából azt mutatták, hogy a DB-OTO génterápiával kezelt 12 gyermek közül 11-nél mérhető hallásjavulás következett be. Három gyermeknél normális hallásérzékenység alakult ki, hatan pedig bármilyen segédeszköz nélkül is megértették a halk beszédet. A javulás heteken belül megjelent, és a nyomon követés során is fennmaradt.

A Karolinska Institutet kutatói által vezetett külön vizsgálatban tíz beteget – gyermekeket és felnőtteket – kezeltek, és a hallásküszöbök átlagosan 106 decibelről 52 decibelre javultak hat hónapon belül. Egyik tanulmányban sem számoltak be súlyos mellékhatásokról.

Korlátok és a következő lépések

A jelenlegi terápiák csak az OTOF-hez kapcsolódó süketséget célozzák meg, ami a genetikai halláskárosodás kis hányadát teszi ki. De a megközelítés egy koncepció bizonyítéka. Több csapat is dolgozik most AAV-alapú terápiákon a GJB2 és a TMC1 mutációk ellen, amelyek együttesen az örökletes esetek sokkal nagyobb részét fedik le.

Továbbra is kulcsfontosságú kihívások állnak fenn. A belső fül sebészeti szempontból nehezen hozzáférhető nagyon fiatal csecsemőknél. A génexpresszió hosszú távú tartóssága – évtizedekre, nem csak hónapokra – még mindig ismeretlen. És a terápia nem segít azoknak a betegeknek, akiknek a szőrszálsejtjeit már elpusztította a zaj, az öregedés vagy a betegség, mert a vírusvektornak élő sejtekre van szüksége a bejutáshoz.

Mindazonáltal az eddigi eredmények alapvető változást jelentenek. A klinikusok most először a süketség okát kezelhetik, nem pedig kompenzálhatják azt. Ahogy az NIH Országos Süketség és Egyéb Kommunikációs Rendellenességek Intézete megjegyzi, a génterápia kiterjesztése további mutációkra végül lehetővé teheti a természetes hallás helyreállítását évente több tízezer siketnek született gyermek számára.