Comment la thérapie génique contre la surdité fonctionne : une seule injection

Une seule injection dans l'oreille interne

Environ un enfant sur 1 000 naît avec une perte auditive importante, et environ 60 % de ces cas sont dus à des causes génétiques. Pendant des décennies, les implants cochléaires et les appareils auditifs étaient les seules options. Désormais, la thérapie génique change la donne : une seule injection dans l'oreille interne peut délivrer une copie fonctionnelle d'un gène défectueux et restaurer l'audition naturelle, parfois en quelques semaines.

Pourquoi la génétique cause la surdité

La cochlée de l'oreille interne contient environ 30 000 « cellules ciliées » sensorielles qui convertissent les vibrations sonores en signaux électriques pour le cerveau. Ces cellules dépendent de protéines codées par des gènes spécifiques. Lorsqu'un de ces gènes est porteur d'une mutation, la protéine est manquante ou défectueuse, et la chaîne de signalisation échoue.

Plus de 150 gènes ont été liés à la perte auditive héréditaire. Le coupable le plus fréquent est GJB2, qui code la connexine 26, une protéine qui forme des jonctions communicantes entre les cellules de l'oreille interne. Les mutations de GJB2 représentent jusqu'à 30 % de la surdité génétique dans le monde. Un autre gène clé est OTOF, qui produit l'otoferline, une protéine dont les cellules ciliées ont besoin pour libérer des neurotransmetteurs au niveau de la synapse avec le nerf auditif. Sans otoferline, les cellules ciliées détectent le son mais ne peuvent pas transmettre le message. Les enfants nés avec des mutations OTOF sont profondément sourds dès la naissance.

Comment la thérapie délivre un gène fonctionnel

La thérapie génique pour la perte auditive utilise un virus adéno-associé (AAV) modifié – un virus inoffensif dépourvu de son mécanisme pathogène – comme véhicule de livraison. Les chirurgiens injectent l'AAV à travers la membrane de la fenêtre ronde à la base de la cochlée lors d'une procédure réalisée sous anesthésie générale.

Une fois à l'intérieur de la cochlée, le virus pénètre dans les cellules ciliées et dépose le gène fonctionnel. La propre machinerie de la cellule lit ensuite les nouvelles instructions génétiques et commence à produire la protéine manquante. Étant donné que les cellules ciliées ne se divisent pas, la thérapie devrait être durable, potentiellement un traitement unique.

Il existe un obstacle technique avec le gène OTOF : il est trop grand pour tenir dans une seule capside d'AAV. Les chercheurs ont résolu ce problème en divisant le gène en deux. Chaque moitié est conditionnée dans une particule virale distincte, et les deux moitiés sont injectées ensemble. À l'intérieur de la cellule, les deux fragments se recombinent en un gène complet, et la cellule produit une protéine otoferline complète.

Ce que montrent les essais cliniques

Les résultats publiés dans le New England Journal of Medicine issus de l'essai CHORD de Regeneron ont montré que 11 des 12 enfants traités avec la thérapie génique DB-OTO ont connu une amélioration mesurable de l'audition. Trois ont atteint une sensibilité auditive normale, et six pouvaient comprendre une parole douce sans aucun appareil d'assistance. Les améliorations sont apparues en quelques semaines et se sont maintenues pendant le suivi.

Un essai distinct mené par des chercheurs du Karolinska Institutet a traité dix patients – enfants et adultes – et a constaté que les seuils auditifs s'amélioraient d'une moyenne de 106 décibels à 52 décibels en six mois. Aucun événement indésirable grave n'a été signalé dans aucune des deux études.

Limites et prochaines étapes

Les thérapies actuelles ne ciblent que la surdité liée à OTOF, qui représente une petite fraction de la perte auditive génétique. Mais l'approche est une preuve de concept. Plusieurs équipes développent actuellement des thérapies basées sur l'AAV pour les mutations GJB2 et TMC1, qui couvrent ensemble une part beaucoup plus importante des cas héréditaires.

Des défis clés subsistent. L'oreille interne est chirurgicalement difficile d'accès chez les très jeunes nourrissons. La durabilité à long terme de l'expression génique – sur des décennies, et pas seulement des mois – est encore inconnue. Et la thérapie n'aide pas les patients dont les cellules ciliées ont déjà été détruites par le bruit, le vieillissement ou la maladie, car le vecteur viral a besoin de cellules vivantes pour pénétrer.

Pourtant, les résultats obtenus jusqu'à présent représentent un changement fondamental. Pour la première fois, les cliniciens peuvent traiter une cause de surdité plutôt que de la compenser. Comme le note le National Institute on Deafness du NIH, l'extension de la thérapie génique à d'autres mutations pourrait à terme rendre la restauration de l'audition naturelle accessible à des dizaines de milliers d'enfants nés sourds chaque année.