Ako funguje génová terapia na liečbu hluchoty – stačí jedna injekcia

Jediný záber do vnútorného ucha

Približne jedno z tisíc detí sa narodí s výraznou stratou sluchu a približne 60 percent týchto prípadov má genetické príčiny. Po desaťročia boli kochleárne implantáty a načúvacie prístroje jedinou možnosťou. Teraz génová terapia prepisuje pravidlá hry: jediná injekcia do vnútorného ucha môže doručiť funkčnú kópiu chybného génu a obnoviť prirodzený sluch – niekedy v priebehu niekoľkých týždňov.

Prečo genetika spôsobuje hluchotu

Kochlea vnútorného ucha obsahuje približne 30 000 zmyslových „vláskových buniek“, ktoré premieňajú zvukové vibrácie na elektrické signály pre mozog. Tieto bunky závisia od proteínov kódovaných špecifickými génmi. Keď jeden z týchto génov nesie mutáciu, proteín chýba alebo je poškodený a signálny reťazec zlyhá.

S dedičnou stratou sluchu bolo spojených viac ako 150 génov. Najčastejším vinníkom je GJB2, ktorý kóduje connexin 26 – proteín, ktorý tvorí medzibunkové spoje medzi bunkami vnútorného ucha. Mutácie v GJB2 sú zodpovedné až za 30 percent genetickej hluchoty na celom svete. Ďalším kľúčovým génom je OTOF, ktorý produkuje otoferlín, proteín, ktorý vláskové bunky potrebujú na uvoľňovanie neurotransmiterov v synapsii so sluchovým nervom. Bez otoferlínu vláskové bunky detegujú zvuk, ale nemôžu poslať správu ďalej. Deti narodené s mutáciami OTOF sú od narodenia hlboko hluché.

Ako terapia doručuje funkčný gén

Génová terapia na liečbu straty sluchu využíva modifikovaný adeno-asociovaný vírus (AAV) – neškodný vírus zbavený svojho chorobu spôsobujúceho mechanizmu – ako nosič. Chirurgovia vstrekujú AAV cez okrúhle okienko na báze kochley v postupe vykonávanom v celkovej anestézii.

Po vstupe do kochley vírus vstúpi do vláskových buniek a uloží funkčný gén. Vlastný mechanizmus bunky potom prečíta nové genetické inštrukcie a začne produkovať chýbajúci proteín. Pretože sa vláskové bunky nedelia, očakáva sa, že terapia bude mať dlhodobý účinok – potenciálne jednorazová liečba.

Pri géne OTOF existuje inžinierska prekážka: je príliš veľký na to, aby sa zmestil do jedného kapsidu AAV. Výskumníci to vyriešili rozdelením génu na dve časti. Každá polovica je zabalená do samostatnej vírusovej častice a obe polovice sa vstrekujú spolu. Vnútri bunky sa dva fragmenty rekombinujú do génu v plnej dĺžke a bunka produkuje kompletný otoferlínový proteín.

Čo ukazujú klinické štúdie

Výsledky publikované v New England Journal of Medicine z klinickej štúdie CHORD spoločnosti Regeneron ukázali, že 11 z 12 detí liečených génovou terapiou DB-OTO zaznamenalo merateľné zlepšenie sluchu. Traja dosiahli normálnu citlivosť sluchu a šiesti dokázali rozumieť tichej reči bez akéhokoľvek pomocného zariadenia. Zlepšenia sa objavili v priebehu niekoľkých týždňov a pretrvávali počas sledovania.

Samostatná štúdia vedená výskumníkmi z Karolinska Institutet liečila desať pacientov – deti a dospelých – a zaznamenala zlepšenie prahov sluchu z priemeru 106 decibelov na 52 decibelov v priebehu šiestich mesiacov. V žiadnej zo štúdií neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti.

Obmedzenia a čo bude nasledovať

Súčasné terapie sa zameriavajú iba na hluchotu súvisiacu s OTOF, ktorá predstavuje malý zlomok genetickej straty sluchu. Tento prístup je však dôkazom konceptu. Viaceré tímy teraz vyvíjajú terapie založené na AAV pre mutácie GJB2 a TMC1, ktoré spolu pokrývajú oveľa väčší podiel dedičných prípadov.

Zostávajú kľúčové výzvy. Vnútorné ucho je chirurgicky ťažko dostupné u veľmi malých dojčiat. Dlhodobá trvanlivosť génovej expresie – v priebehu desaťročí, nielen mesiacov – je stále neznáma. A terapia nepomáha pacientom, ktorých vláskové bunky už boli zničené hlukom, starnutím alebo chorobou, pretože vírusový vektor potrebuje na vstup živé bunky.

Napriek tomu doterajšie výsledky predstavujú zásadný posun. Klinickí lekári môžu po prvýkrát liečiť príčinu hluchoty, a nie ju kompenzovať. Ako uvádza Národný inštitút pre hluchotu NIH, rozšírenie génovej terapie na ďalšie mutácie by mohlo nakoniec sprístupniť obnovu prirodzeného sluchu desiatkam tisíc detí narodených každý rok s hluchotou.